טיפול חדיש באי ספיקת לב עקשנית לטיפולים קיימים בעזרת יצירת דלף בין עליתי

הסיבה העיקרית לסימפטום קוצר הנשימה והשיעור הגבוה של אשפוזים חוזרים במטופלי אי ספיקת לב (HF):

עוד בעניין דומה

עד כמה המשך והתדירות של אירועי פרפור תת קליני קצרים ישפיעו על הסיכון לשבץ
האם סגירת אוזנית העלייה תקנה הגנה משבץ הדומה להמשך נוגדי קרישה ישירים לאחר אבלציה של פרפור פרוזדורים?
היעילות והבטיחות של גישות טיפול בהתערבויות מלעוריות בתסחיף ריאתי בסיכון הביניים

גם כאשר מקטע פליטה LVEF שמור ר"ת HFpEF המוגדר כ LVEF > 50%
גם עם LVEF ביניים ר"ת HFmrHF המוגדר כ 50% > LVEF > 40%
או עם LVEF ירוד ר"ת HFrEF, המוגדר כ LVEF ≤ 40%

נעוצה בלחץ המילוי של החדר השמאלי - עלייה בלחץ בעליה שמאלית LAP המובילה לגודש ריאתי בהמשך, המופיע תחילה בעת מאמץ.

העלייה ב LAP במאמץ ועודף הנפח, לעיתים קשים לשליטה פרמקולוגית באוכלוסייה זאת.

למעשה, מעל 90% מאשפוזי HF (ר"ת HFH) מתייצגים עם סימפטומים של גודש ורידי ריאתי, ומחקרים הדגימו עלייה ב LAP כבר בימים שקדמו לאשפוז.

כידוע מטופלים עם היצרות מסתם מיטרלי עם פגם במחיצה הבין עלייתית ASD בנוסף הם פחות סימפטומיים, כך נראה שתעלה הנפתחת עם הגברת LAP בין העליות מ LA ל RA עשויה לשפר סימפטומים של HF ולשפר תחזית עקב דה קומפרסיה של עומס הלחץ ב LA.

טיפול חדיש -

או כהתקן מיוחד, inter atrial shunt device (ר"ת IASD), המוחדר מלעורית דרך וריד פמורלי אל תוך המחיצה הבין עלילתית IAS
או כצריבה\חירור מוגבל בה, יוצרים פתח בין 2 העליות

והדלף החדש עשוי לגרום לדה קומפרסיה של עומס הלחץ בעליה שמאלית, הנוצר בעת החמרת HF, שחשוב גם בעת מאמץ.

קיימים מספר פיתוחים כאלה חלקם בפאזות מחקר שונות: תרשים 1 מתוך Journal of the Society for Cardiovascular Angiography & Interventions 2 (2023) 101203
להגדלה יש ללחוץ על התמונה

למעשה, אחד ההתקנים - ה V-wave Ventura (ההתקן במחקר נוכחי) הינו פיתוח ישראלי מ 2009 בו פרופסור רן קורנובסקי מצוטט כאחד המפתחים בתחילת הדרך, ופרופסור גד קרן כאחד ממחברי המאמר של השימוש הראשון באדם מ 2015 בהתקן זה בקנדה.

ההתקן מתואר בתרשים 2 מתוך ה Supplement של מחקר נוכחי:
להגדלה יש ללחוץ על התמונה

מטרת מחקר RELIEVE-HF

(Reducing Lung Congestion Symptoms in Advanced Heart Failure)

להעריך את היעילות והבטיחות של IASD במטופלי HF סימפטומטיים בכל מגוון ה LVEF בעזרת מחקר אקראי כפול סמיות מבוקר פלסבו (כ sham procedure controlled).

שיטות:

מחקר רב מרכזי בינלאומי אקראי, כפול סמיות, מבוקר sham-placebo, בו מטופלי HF סימפטומטית (במדרג NYHA II-IVa אמבולטוריים עם עלייה בפפטידים נטריורטיים), למרות טיפול מקסימלי נסבל בהתאם להנחיות GDMT, עם כל מגוון ה LVEF, עברו רנדומיזציה 1:1 להשתלה מלעורית דרך צנתר של IASD מסוג V-Wave Ventura או פרוצדורת פלסבו, בריבוד לפי LVEF ≤ 40% או LVEF > 40%.

תוצאים:

תוצא ראשוני של בטיחות - משלב תוצא של אירועים חריגים מז'וריים או עקב ההתקן או הפרוצדורה, אם קרדיו וסקולריים או נוירולוגיים בתוך 30 יום מהביצוע, המושווה למטרה ביצועית של 11% .

תוצא ראשוני של יעילות - משלב תוצא MACE מדרגי היררכי של מוות מכל סיבה, השתלת לב או LVAD, אשפוז HF כ HFH, אירועים של החמרת HF במטופלים בקהילה, ושינוי באיכות חיים בהשוואה לבסיס, הנמדד לפי מדרג KCCQ כולל בתום מעקב שנתיים, אשר הוערך כאשר המטופל שגויס אחרון סיים שנת מעקב, משלב המוצג כיחס זכייה - win ratio ר"ת WR.

פרט לתוצאים באוכלוסיית המחקר הכללית בוצעו אנליזות שהוגדרו מראש כ hypothesis-generating analyses במטופלים בריבוד ל 40%<LVEF הוגדר כאן כשמור (שונה מההנחיות) ו LVEF≤ 40% כירוד.

תוצאות:

בין 18.10.2018-19.10.2022 סך 508 מטופלים עברו רנדומיזציה ב 94 מרכזים הפרוסים ב 11 מדינות (ישראל תרמה 55 מטופלים ב 12 מרכזים), לעבור התקנת IASD ב 250 או פרוצדורת-פלסבו ב 258 מטופלים.

גיל חציון 73.0 שנים ב IQR של 66.0-79.0 שנים, עם 37.2% נשים.

ריבוד לפי LVEF חציון LVEF≤ 40% כירוד ב 206 מטופלים (ב 40.6%), וחציון > 40% LVEF כשמור ב 302 מטופלים (ב 59.4%).

תוצאי בטיחות לא אירעו תוצאים חריגים מז'וריים לאחר התקנת IASD גבול עליון של רווח בר סמך 97.5% של 1.5% ו P קטן מ 0.0001.

תוצאי יעילות:

באוכלוסיית המחקר הכללית לא נצפה הבדל במשלב תוצא יעילות לשנתיים בין התקנת IASD לבין פרוצדורת הפלסבו ביחס זכייה (0.20=P; י[1.22–0.61 ,CIי95%]י0.86 - ratio win, בתרשים מספר 7 בסיום הסקירה.

מאידך, באנליזה נוספת שהוגדרה מראש ב בריבוד לפי LVEF עם התקנת IASD לעומת פלסבו:

במטופלים עם LVEF≤ 40% נצפו פחות אירועי MACE, בשיעור שנתי של 49.0% לעומת 88.6% בהתאמה, ביחס סיכון 0.0001>P;י[0.73–0.42 ,CIי95%] 0.55- RR, הבדל אשר מונע בעיקר עקב פחות HFH עם 26.0% לעומת 52.0% ביחס סיכון HR, 0.52 [95% CI, 0.31–0.86] ו P של 0.001.
במטופלים עם 40%<LVEF נצפו יותר אירועי MACE, בשיעור שנתי של 60.2% לעומת 35.9% בהתאמה ביחס סיכון; 0.0001=P;י[2.19–1.29 ,CIי95%] 1.68 -RR ו P_ineraction קטן מ 0.0001 , הבדל אשר מונע בעיקר עקב שיעור גבוה יותר של תמותה מכל סיבה לשנתיים 16.4% לעומת 5.2% ביחס סיכון HR של 3.24 [1.38–7.59יCIי95%] ו P של 0.004 ו יותר HFH שיעור שנתי של 37.0% לעומת 19.0% ויחס סיכון HR של 2.05 [1.35–3.10י95%CI] ו P של 0.0008. תרשים מספר 8 בסיום הסקירה.
תוצאים אלה עקביים גם באנליזה לפי LVEF כמשתנה רציף, וגם אז השוני ב MACE עם IASD היה סביב סף LVEF של כ 40% כפי שמודגם.

בתרשים מספר 3 להלן מתוך ה supplement

Relationship between the baseline ejection fraction as a continuous measure and the total number of adverse cardiovascular events during follow-up

להגדלה יש ללחוץ על התמונה

לא נצפו הבדלים בין קבוצתיים באיכות החיים לפי מדרגי KCCQ אשר הדגימו עלייה דומה.

לסיכום:

בין מטופלים עם HF בכל מגוון ה LVEF, אשר עדיין סימפטומטיים למרות GDMT, התקנה מלעורית של IASD קטן אמנם הוכחה כבטיחותית אך לא שיפרה תוצאי MACE למשך מעקב של שנתיים בהשוואה לפלסבו.

מאידך התוצאים בריבוד מטופלים לפי LVEF הדגימו הבדל מרשים כאשר:

במטופלים עם LVEF≤ 40% נצפתה הפחתה ניכרת (ירידה יחסית ב 45% לעומת פלסבו) במשלב MACE עם IASD, בעיקר נבעה מהפחתת HFH
במטופלים עם > 40% LVEF נצפתה עלייה במשלב MACE בעיקר עקב עלייה יחסית במוות מכל סיבה מעל פי 3 לעומת פלסבו, ואך עלייה יחסית פי 2 של HFH.

לא הודגם הבדל ב KCCQ עם IASD לעומת פלסבו בין קבוצות המחקר, לא בכל אוכלוסיית המחקר ולא בריבוד לפי LVEF. יתכן השיפור שנצפה בכולם כרוך בהשתייכות למחקר עם מעקב מסודר גם ב sham - ומדגיש אולי את השפעת הפלסבו המוכרת בעת מעקב מסודר.

יש לציין במטופלי LVEF≤ 40% עם IASD, נצפו הפחתת לחץ מילוי וגם נפח סוף דיאסטולי, וללא שינוי ב cardiac index כסמן של שיפור תפקוד סיסטולי עקב תזוזה בעקומת סטרלינג שמאלה (תרשים מספר 5), וללא שינוי בלחץ ריאתי, ונפח סוף דיאסטולי בחדר ימין וקוטר IVC, למעשה היענות סבירה יותר של חדרים ימין ושמאל מאפשרת זאת (תרשים מספר 6).

מאידך במטופלי 40%<LVEF עם IASD אמנם נצפו ירידות קלות בלבד בלחץ מילוי וגם נפח סוף דיאסטולי אך נצפתה ירידה ב-cardiac index כסמן של ירידה בתפקוד סיסטולי עקב תזוזת בעקומת סטרלינג כלפי מטה (תרשים 5 להלן) ושני צדי הלב למעשה שהיו noncompliant כבר בבסיס נשארו כך (תרשים מספר 6) גם לאחר ה IASD ולכן נצפו עליות בלחץ ריאתי, נפח סוף דיאסטולי בחדר ימין וקוטר IVC.

תרשים מספר 5 המדגים עקומות פרנק-סטרלינג מתוך ה supplement:

Echocardiography-based Frank-Starling systolic function analysis

להגדלה יש ללחוץ על התמונה

תרשים מספר 6 מתוך ה supplement

Echocardiography-based diastolic pressure vs volume compliance analysis

להגדלה יש ללחוץ על התמונה

לאור תוצאות המחקר נראה שבמטופלים עם HFrEF שנשארים סימפטומטיים למרות כל הטיפולים הידועים, השתלת IASD עשויה לשפר תחזית בעיקר עקב הפחתת HFH המהווה מטרד משמעותי ולאורך זמן אך כרוך תוצאים חמורים. כמובן נדרשים מחקרים נוספים לביסוס, היות והמחקר לא תוכנן סטטיסטית להדגים תוצאים בהתאם ל LVEF.

מאידך במטופלים עם 40% < LVEF השתלת IASD עלולה להזיק להם ואך להעלות תמותה מכל סיבה וגם אשפוזי אי ספיקת לב.

תוצאות אלה במטופלים עם 40% < LVEF שונות במידה מסוימת ממחקר קודם REDUCE LAP-HF II trial אשר לא הדגים הבדל כלל בין התקנת IASD לבין פלסבו, אך בו נדרש בדיקת לחץ PCWP במאמץ בחדר הצנתור.

מגבלות:

תוצאות אלה למעשה תואמות להתקן כזה בלבד בו החריץ קטן יותר (עם 5.1 מ"מ ולא גדולים יותר המאפשרים דלף גדול יותר).

כאמור, האנליזה של IASD בריבוד ל LVEF לא תוכננה מראש ולכן חסרה עצימות סטטיסטית מספקת להבדלי היעילות שנצפו בתוצאים, אך נחשבת כ hypothesis-generating. בכל זאת התוצאים המובהקים שנצפו באוכלוסיות LVEF השונות וחזרו באנליזה אחרת עם הפחתת MACE ב LVEF≤ 40% והחמרת תחזית ב 40% < LVEF עם התקנת IASD כנראה אמיתיים.

כלל לא ברור השיפור ב KCCQ בקבוצת 40% < LVEF למרות עלייה בשיעור MACE עם IASD יתכן שזה אכן השפעת פלסבו, אך אנליזה נוספת בהרצה, אשר תבדוק אם קיימים אולי מאפיינים העשויים לנבא יתרון של התקנת IASD בכל מגוון ה LVEF .

התרשימים באדיבות מחברי המאמר: תרשים מספר 7 תוצאי יעילות באוכלוסיית המחקר כולה
להגדלה יש ללחוץ על התמונה