האם הושג שיא חדש בטיפול ב-HFpEF עם עודף משקל?

מרבית מטופלי אי ספיקת לב עם תפקוד לב שמור HFpEF סובלים מהשמנת יתר ועודף שומן ויסצרלי התורם להתפתחות והתקדמות אי ספיקת לב על ידי השראת תהליכי דלקת סיסטמית, המועברת גם לשריר הלב דרך הפיכה פרו-דלקתית של השומן האפיקרדיאלי.

ככל ש ה BMI גובר כך גם הסיכון ל HFpEF, והתערבויות להפחתת משקל עודף כגון ניתוחים בריאטריים, או טיפול ב GLP1RA ממתנות את תהליך הדלקת הסיסטמית, מפחיתות את שיעור השומן האפיקרדיאלי, את אירועי אי ספיקת הלב HF, ואת הסימפטומים של HFpEF.

יתרה מכך, שני מחקרים עם semaglutide הדגימו לא רק שיפור סימפטומטי אלא גם רמזו באנליזות גישושיות שתיתכן הפחתה בתוצאים החמורים של מטופלי HFpEF עם משקל עודף, בד בבד עם הפחתת משקל גופם בין 8-9%.

התרופה tirzepatide למעשה מהווה אגוניסט ארוך טווח גם

• של הורמון GIP ר"ת של Gastric Inhibitory Polypeptide או בשם אחר Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide לאחר שהתבררו השפעותיו המיטביות במטבוליזם השומן והגלוקוז
• וגם של קולטנים ל GLP1, שוב עם השפעות במנגנונים שונים, לא רק להורדת משקל כאמור לעיל, אלא כנראה בוויסות תהליכי הפקת אנרגיה, וכנוגדי דלקת (כנראה דרך הפחתת שקיעת שומן ויסצרלי ואפיקרדיאלי), ויסות תהליכים ברקמת השומן, ניצול נכון של שומנים בגוף, עלייה ברגישות תאים לאינסולין ועוד
• המחקרים עם תרופה זאת הדגימו הפחתת משקל שבין 12-21% במטופלים עם השמנה

התרשים המדגים השפעות קולטנים אלה מתוך: Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders (2023) 24:1089–1101 https://doi.org/10.1007/s11154-023-09825-1 (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מאידך לא ברור מה השפעת ה tirzepatide לטווח הארוך במטופלי HFpEF הסובלים מהשמנת יתר.

מטרת המחקר SUMMIT

להעריך את השפעת ה tirzepatide במחקר ארוך טווח בהידרדרות אירועי אי ספיקת לב, המצב הבריאותי, והמדרג התפקודי במטופלי HFpEF עם עודף משקל עם BMI 30 ק"ג\מ² ומעלה.

שיטות:

מחקר בינלאומי (נערך ב 9 מדינות כולל ישראל עם 38 מטופלים) כפול סמיות, מבוקר פלסבו שגייס אקראית 1:1 סך 731 מטופלים עם HFpEF (קריטריונים קליניים אקו קרדיוגרפיים) כמובן LVEF לפחות 50%, ו BMI לפחות 30 ק"ג\מ² לקבל tirzepatide בטיטרציה עד 15 מג' (אם נסבל) תת עורית פעם בשבוע או פלסבו לפחות משך 52 שבועות.

תוצאים ראשוניים:

1. משלב תוצא של מוות מסיבה קרדיווסקולרית (נבדק מחדש בקפידה), או אירוע של החמרת HF (הוערכו באנליזה של זמן לאירוע ראשון)
2. השינוי שחל מהבסיס לתום 52 השבועות במדרג איכות חיים לפי KCCQ-CSS.

תוצאי מפתח שניוניים - שיעור ירידת משקל, דרגה תפקודית לפי השינוי שחל במרחק הליכה ב 6 דקות כ mwd6 והשינוי בסמן ביולוגי של דלקת hsCRP.

תוצאות:

בין 04.2021-06.2023 הוקצו אקראית 364 מטופלים לטיפול ב tirzepatide ו 367 לפלסבו ותקופת מעקב חציונית הייתה 104 שבועות.

הגיל הממוצע 62.3 שנים ו 53.8% היו נשים. ה BMI הממוצע היה 38.3 ק"ג/מ².

תוצאים

משלב תוצא ראשוני אירע

• ב 36 מטופלים (או ב 9.9%) בקבוצת tirzepatide
• ב 56 מטופלים (או ב 15.3%) בקבוצת פלסבו עם יחס סיכון HR של 0.62 ב CI95% של 0.41-0.95 ו P של 0.026.

מרכיביו של תוצא ראשוני

1. אירוע החמרת HF

• • ב 29 מטופלים (או ב 8.0%) בקבוצת tirzepatide
  • ב 52 מטופלים (או ב 14.2%) בקבוצת פלסבו עם יחס סיכון HR של 0.54 ב CI95% של 0.34-0.85

2. מוות מסיבה קרדיווסקולרית שתועד מחדש

• ב 8 מטופלים (או ב 3.2%) בקבוצת tirzepatide
• ב 5 מטופלים (או ב 1.4%) בקבוצת פלסבו עם יחס סיכון HR של 1.58 ב CI95% של 0.52-4.83.

תוצא ראשוני שני איכות חיים

השינוי שחל מהבסיס לתום 52 שבועות ב KCCQ-CSS

• היה 19.5±1.2 נקודות בקבוצת tirzepatide לעומת
• סך 12.7±1.3 נקודות בקבוצת פלסבו הבדל בין קבוצתי של 6.9 ב CI95% של 3.3-10.6 ו P קטן מ 0.001.

תוצאי מפתח שניוניים

1. ירידת משקל ממוצעת

• • של 13.9%- בקבוצת tirzepatide
  • של 2.2%- בקבוצת פלסבו, הבדל בין קבוצתי של 11.6%- ב CI95% של מינוס 12.9- למינוס 11.6 נקודות אחוז ו P קטן מ 0.001.

2. עלייה ממוצעת בכושר התפקודי לפי mwd 6

• • עלייה של 26.0 מטר עם tirzepatide
  • עלייה של 10.1 מטר עם פלסבו, הבדל בין קבוצתי של 18.3% ב CI95% של 9.9-26.7 מטר ו P קטן מ 0.001.

3. ירידה ממוצעת ב hsCRP

• עם tirzepatide הייתה בשיעור של מינוס -38.8% -
• עם פלסבו הייתה בשיעור של מינוס 5.9% - הבדל בין קבוצתי של מינוס -34.9%- ב CI95% של מינוס 45.6% -למינוס 22.2% - ו P קטן מ 0.001.

אירועים חמורים: בעיקר תופעות לוואי במערכת העיכול שהובילו להפסקת תרופת המחקר אירעו ב 23 מטופלים (ב 6.3%) בקבוצת tirzepatide וב 5 מטופלים (ב 1.4%) בקבוצת הפלסבו.

לסיכום:

פנוטיפ של HFpEF הינו השכיח היום בין מטופלי HF, ומאפיין עיקרי המוביל לפנוטיפ זה הינו עודף המשקל המהווה למעשה אפידמיה כיום בעולם, בה הסיבוך השכיח והחמור יותר הוא HFpEF.

במטופלים עם עודף משקל ו HFpEF הטיפול ב tirzepatide היה כרוך בהפחתת סיכון של משלב תמותה קרדיווסקולרית והחמרת HF בכ 40% למשך תקופת מעקב חציונית של כשנתיים.

היתרון של הטיפול מונע בעיקר על ידי הפחתת הסיכון של החמרת HF (הוערך לפי אירוע חד הדורש אשפוז או טיפול בהזלפת תרופה לווריד), יתרון שבלט כבר תוך 3-4 חודשים מתחילת הטיפול.

הטיפול ב tirzepatide כרוך בנוסף להפחתת אירועי החמרת HF גם בשיפור מובהק באיכות החיים, בדרגה התפקודית, בהפחתת משקל, ובהפחתת תהליכי דלקת סיסטמית.

כפיי שמחבר המאמר Milton Paker סיכם בכנס ה AHA 2024, כנראה שהשומן הויסצרלי הינו המוביל את הפתופיזיולוגיה במטופלי HFpEF – ותאי השומן האלה המכונים angry adipocytes הם המובילים לאגירת נתרן ועודף נפח תוך כלי, בד בבד עם תגובה דלקתית, דילול מיקרו וסקולרי, נזק לתאי מיוקרד ופיברוזיס מיוקרדילית.

לאור ריבוי קולטני GIP בתאי השומן האפיקרדיאלי, יתכן שתוספת אגוניסט לקולטנים אלה המתווספת ל GLP1RA, לא רק מובילה לירידת משקל נוספת אלא גם מדכאת ביתר שאת את הדלקת ברקמת השומן המתלווה למיוקרד.

השפעות ה tirzepatide בהורדת לחץ דם סיסטולי, ובעליית הדופק גם תורמות להשפעה המיטיבה במטופלי HFpEF עם עודף משקל.

שני מחקרים עם semaglutide ה STEP-HFpEF וה STEP-HF DM גם הדגימו את היתרון של הטיפול ב GLP1RA בשיפור סימפטומים ודרגה תפקודית.

אנליזה ששילבה תוצאות מחקרי GLP1RA במטופלי HFpEF רמזה שטיפול זה כנראה כרוך בהפחתת סיכון קרדיווסקולרי וכמו במחקר ה SUMMIT הנוכחי, זה מונע מהפחתת אירועי HF חדים.

אמנם מספר האירועים במחקר ה SUMMIT היה נמוך ודרושים מחקרים רחבי היקף לתיקוף תוצאות אלה.

בעשור האחרון התווספו טיפולים חשובים אשר עשויים להוביל לשינוי בתחזית של מטופלי HFpEF להם בעבר לא היה טיפול ייעודי, פרט למשתנים כטיפול סימפטומטי.

התרופה tirzepatide אושרה ע"י ה FDA תחת שם Zepbound למטופלים obese או עודף משקל וגורם סיכון מלווה, או בשם Mounjaro לטיפול בסוכרת T2DM.

מגבלות:

אמנם המחקר בהיקף רחב יותר ממחקרי semaglutide קודמים באוכלוסיית HFpEF בעודף משקל, אך עדיין קטן (רק 92 תוצאים ראשוניים ועם רווח בר סמך רחב ביחס תוצאים) לעומת מחקרי התוצא עם טיפול ב SGLT2I כגון עם 926 ו 1122 תוצאים בהתאמה עם empagliflozin ו dapagliflozin, או במחקר עם finerenon עם 2,366 תוצאים כולל אשפוזי HF. אי לכך יש להתייחס בזהירות מסוימת למסקנות.

קריטריון חשוב בהגדרות עודף משקל ויסצראלי הינו היחס בין היקף מותניים לגובה שמעל 0.5 כך יתכן ומטופלי HFpEF גם עם BMI מתחת 30 ק"ג\מ² עם היחס שהוזכר, עשויים גם להפיק תועלת אך לא נכללו במחקר.

מספרית (של 10 לעומת 5) היו יותר מקרי מוות מסיבה קרדיו וסקולרית עם tirzepatide אמנם הבדל לא מובהק ובחלקם ללא החמרת FH קודמת לאירוע, ולמעשה לעיתים התמותה ב HFpEF איננה משקפת הדרדרות ב HF.

התרשימים באדיבות מחברי המאמר:
(להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מקור:

Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med 2025; 392:427-37. DOI: 10.1056/NEJMoa2410027. Editorial; Toward a New SUMMIT in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction; 505-06.