עיכוב פקטור קרישה 11 עשוי לנתק את הקשר הקיים בין טרומבוזיס להמוסטזיס

פרופיל היעילות (הפחתת אירועי שבץ ותסחיפים סיסטמיים S\SE) של נוגדי הקרישה הישירים ה DOAC’s לפחות דומה בהשוואה לנוגדי ויטמין K (ר"ת VKA), אך יחסית לדימומים תוך גולגולתיים (המהווה את הסיבוך החמור ביותר) פרופיל הבטיחות משופר עם הפחתה יחסית של כ 50%, נתונים שהובילו לתיעדוף DOAC במניעת S\SE במטופלי AF בסיכון.

מאידך ביחס לדימום מערכת עיכול GIB יתרון ה DOAC’s לא רק נשחק לעומת VKA (חלק מה DOAC’s כרוכים בשיעור מעט גבוה יותר וחלק דומה לטיפול ב VKA) אלא מהווה הסיבוך העיקרי הגורם לתת טיפול או שימוש במינונים לא תואמים, בין אלה הזקוקים נואשות לטיפול, ובשיעור לא זניח.

אתר טיפול אטרקטיבי, העשוי להוביל:

• ליעילות למניעת טרומבוזיס הדומה ל DOAC’s הקיימים
• יחד עם בטיחות משופרת של הפחתה בסיכון הדימומים יחסית ל DOAC’s

הינו עיכוב (או מניעת יצירתו) של פקטור קרישה FXI או ו\או הפקטור המשופעל עצמו FXIa, במטרה לגרום לניתוק בין תהליך מניעת הקרישה הפתולוגית אך בד בבד עם הפחתת פגיעה בתהליך ה hemostasis הכרוכים עם טיפול ב DOAC’s שמעכבים פקטורי קרישה ב common pathway (או טרומבין או FXa) ולכן פוגעים ב 2 המנגנונים ועקב כך הסיכון לדמם:

• ל FXIa תפקיד חשוב בהתקדמות הקריש propagation אך פחות חיוני ב hemostasis כך למעשה מוסברת העובדה
• שרוב אלה עם חסר מולד (כגון ב Rosenthal syndrome או haemophilia C) ב FXI לא חוו בעברם שכיחות יתר בולט של אירועי דמם ספונטני במפרקים או המטומות, ואך הציגו שיעורים נמוכים יותר של אירועים חדים איסכמיים, קרדיו וסקולריים ושבץ – מנגנון ה uncoupling בין טטרומבוזיס להמוסטזיס מובא בתרשים הבא מספר 1 מתוך מאמר המערכת: (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

אכן מחקרים רבים בשלבי הרצה רובם, עם מנגנונים שונים לעיכוב FXI או FXIa אם בעזרת מולקולות שונות או בעזרת נוגדנים מונוקלונליים, כמובן בגישות מתן שונות, או על ידי שיטות פירוק RNA שליח של FXI אם על ידי antisense oligonucle­otides או small inter­fering RNAs כפי שמודגמים בתרשים הבא מספר 2 מתוך Circulation 2023;147:897–913:
(להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מחקרים עם שימוש במולקולות קטנות מעכבות FXIa כבר פורסמו כולל בפזה 3, עם asundexian פומי:

• במחקר פזה 2 PACIFIC-AF בו הודגמה בטיחות משופרת בהשוואה ל apixaban ועיכוב FXIa כמעט מלא
• אך מחקר פזה 3 OCEANIC-AF הופסק עקב עלייה בסיכון יחסי פי 3.79 לשבץ לעומת apixaban.

מנגנון נוסף לעיכוב ארוך טווח יותר הינו בעזרת נוגדן מונוקלונלי הומני כגון Abelacimab הנקשר לאתר  הקטליטי ב FXI וחוסם שפעולו ל FXIa ואך נקשר לפקטור הפעיל FXIa (זיקה עוצמתית המובילה לעיכוב בולט בפעילות הפקטור בצורת הזימוגן וגם בפקטור הפעיל) כפי שמודגם בתרשים מספר 2, אך הבטיחות של Abelacimab ביחס ל DOAC's במטופלי AF בסיכון לא ידועה.

מטרת המחקר AZALEA-TIMI 71

להעריך הארעות דימומים עם טיפול בהזרקה תת עורית של Abelacimab פעם בחודש עם 90 מג' או 150 מג' בהשוואה לטיפול ב rivaroxaban בין מטופלי AF בסיכון בינוני-גבוה לשבץ.

שיטות:

הוכללו באקראי מטופלים עם AF בסיכון בינוני-גבוה לשבץ ביחס 1:1:1 לקבל הזרקה תת עורית של Abelacimab במינון (בסמיות) או של 90 מג' או 150 מג' פעם בחודש או בצורה גלויה rivaroxabanי20 מג' ליום. המחקר בינלאומי וגיוס המטופלים נערך ב 7 מדינות ב 95 מרכזים.

תוצא ראשוני דימום מז'ורי או לא מז'ורי אך רלבנטי קלינית ר"ת CRNMB לפי הקריטריונים של ISTH.

תוצאי מפתח גישושיים (exploratory) כללו GIB, אירועי S\SE, ותוצא קליני נטו - כמשלב של S\SE דימום מז'ורי או CRNB או מוות מכל סיבה.

תוצאות:

סך 1,287 מטופלים עברו רנדומיזציה, הגיל החציוני היה 74 שנים, ו 44% נשים. מדרג CHA₂DDS₂-VASc חציון היה 5. תקופת המעקב 2.1 שנים.

פרמקודינמיקה:

הפחתה חציונית ברמות FXI חופשי - בתום 3 חודשי טיפול ב abelacimab:

• עם מינון 150 מג' הייתה של 99% ב IQR של 98-99%
• עם מינון 90 מג' הייתה של 97% ב IQR של 51-99%

אירועי דימום:

תוצא ראשוני המחקר הופסק טרם זמן לפי המלצת ועדת מעקב התוצאות הבלתי תלויה, לאור הפחתת אירועי דימום מעבר למצופה עם טיפול ב abelacimab בהשוואה ל rivaroxaban:

• עם מינון של 150 מג' abelacimab נצפו 3.2 אירועים ל 100 שנות-מטופל
• עם מינון של 90 מג' abelacimab נצפו 2.6 אירועים ל 100 שנות-מטופל, כאשר
• עם הטיפול ב rivaroxaban נצפו 8.4 אירועים ל 100 שנות מטופל

וכך למעשה יחסי הסיכון ה HR עם abelacimab בהשוואה ל rivaroxaban היו:

• עם 150 מג' abelacimab ה HR היה 0.38 עם CI95% של 0.24-0.60 ו P קטן מ 0.001
• עם 90 מג' abelacimab ה HR היה 0.31 עם CI95% של 0.19-0.51 ו P קטן מ 0.001.

לגבי GIB, יחסי הסיכון ה HR עם abelacimab בהשוואה ל rivaroxaban היו:

• עם 150 מג' abelacimab ה HR היה 0.11 עם CI95% של 0.03-0.48 ו P קטן מ 0.001
• עם 90 מג' abelacimab ה HR היה 0.11 עם CI95% של 0.03-0.49 ו P קטן מ 0.001.

לגבי שבץ המורגי, נצפה אירוע אחד עם 150 מג' ואחד עם 90 מג' ושני אירועים בין מטופלי rivaroxaban.

אירועי S\SE:

• עם מינון של 150 מג' abelacimab נצפו 1.21 אירועים ל 100 שנות-מטופל
• עם מינון של 90 מג' abelacimab נצפו 1.36 אירועים ל 100 שנות-מטופל
• עם הטיפול ב rivaroxaban  נצפו 0.86 אירועים ל 100 שנות-מטופל.

כך ה HR עם abelacimab בהשוואה ל rivaroxaban במינון 150 מג' היה 1.47 עם CI95% של 0.56-3.85 ובמינון 90 מג' היה 1.65 עם CI95% של 0.64-4.25.

משלב של מוות מכל סיבה או כל שבץ היה דומה בין קבוצות הטיפול.

בטיחות - היארעות וחומרת תופעות חמורות היו דומות ב 3 קבוצות הטיפול.

לסיכום:

במטופלי AF בסיכון בינוני גבוה לשבץ הטיפול עם נוגדן הומני מונוקלונלי במינון 150 מג' ו 90 מג' הוביל להפחתה בולטת ומתמשכת ברמות FXI של 97% ומעלה בין ההזרקות (חודש אחד), אשר הובילו להיארעות נמוכה יותר של דימום מז'ורי או CRNMB ומובהקת יחסית לטיפול ב rivaroxaban, נמוכה יותר ב 62% וב 69% בהתאמה בשני המינונים.

שיעור GIB מז'ורי - אירעו רק 0.5% ב 2 המינונים (של 2 אירועים בכל מינון) של abelacimab לעומת 4.2% בקבוצת (עם 18 אירועים) rivaroxaban. למעשה GIB הינו עקב אכילס של הטיפול ב DOAC שלא הפחיתו שיעורי GIB מז'ורי לעומת VKA, כך יתכן שעצם מתן פומי עלול לחשוף מקומית את מערכת העיכול לנוגדי קרישה כאלה לעומת מתן פראנטראלי.

חשוב להדגיש שהנוגדן הנוכחי לא עובר מטבוליזם על ידי מערכות P-450 ולא מהווה סובסטרט ל P-glycoprotein ולכן הסיכון לאינטראקציה עם תרופות אחרות מופחת. כמוכן אין צורך בהתאמות מינון לגיל או תפקוד כלייתי או כבדי.

לגבי יעילות במניעת שבץ:

• המחקר לא תוכנן למשימה זאת אך שהיארעות S\SE שנצפתה בכל אחד מהמינונים הייתה כ 1% לשנה היארעות מספרית בלבד גבוהה יותר מקבוצת ה rivaroxaban הבדל מונע בעיקר עקב שבץ איסכמי.
• יש לזכור שמחקר OCEANIC-AF עם טיפול ב asundexian הופסק בעקבות עלייה מובהקת באירועי שבץ לעומת apixaban אך מולקולה קטנה זאת מעכבת רק FXIa לעומת הנוגדן abelacimab שגם חוסם הפיכת FXI ל FXIa וגם את FXIa שנוצר, וכמוכן מינון 150 מג' הפחית ב 99% את רמות FXI חופשי, יעילות עוצמתית יותר.
• יתרה מזאת, מחקר ANT-005 אשר השווה abelacimab ל enoxaparin (לאחר ניתוחי ברכיים) הטיפול בנוגדן הפחית סיכון ל VTE בצורה מובהקת לעומת enoxaparin.

המחקר הנוכחי התמקד בתוצאי דימומים ודרושים מחקרים רחבי היקף אשר יבדקו את יעילותו במניעת אירועים קרדיואמבוליים באוכלוסייה זאת.

שלושה מחקרים נוספים פאזה 3 בהרצה עם נוגדן זה, מחקר אחד בכאלה שנחשבים כלא מתאימים לנוגדי קרישה פומיים או סגירת אוזנית, ושני מחקרים במניעת VTE במטופלים עם ממאירויות בהשוואה לנוגדי קרישה שונים.

מגבלות:

המדגם קטן יחסית ולא מאפשר הערכת יעילות קלינית של abelacimab כפי שהוזכר לעיל ונדרשים מחקרים רבי היקף.

נבדק רק rivaroxaban מתוך קבוצת ה DOAC (לא ניתן להתייחס לאחרים) אשר במחקרים השוואתיים במניפולציות סטטיסטיות ולא ישירות "ראש בראש" נחשב כסיכון גבוה יותר ל GIB לעומת apixaban או edoxaban.

המחקר היה גלוי למתן rivaroxaban אם כי לא ל 2 מינוני ה abelacimab וגם לא למעריכי התוצאים.

התרשימים באדיבות מחברי המאמר:
(להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מקור:

Abelacimab versus Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2025; 392: 361-71. DOI:10.1056/NEJMoa2406674.  Editorial; Uncoupling Thrombosis and Hemostasis by Inhibiting Factor XI; 400-03.