מה ערך החיזוי של אקו קרדיוגרפיה במאמץ לגבי תוצאים עתידיים בעולם אמיתי?

אקו לב במאמץ (או תיגר פרמקולוגי) (stress echocardiography ר"ת SE), מהווה בדיקת דימות פונקציונלית בשימוש נרחב באבחון וניהול של מחלת העורקים הכלילית CAD, וזאת בעקבות מחקרים ממרכזים גדולים ומטה-אנליזות שהדגימו רמת דיוק גבוהה של חשיפת CAD, בקורלציה לאנגיוגרפיה כלילית פולשנית (ר"ת ICA).

ה-SE מומלץ גם ידי ESC וגם על ידי ACC\AHA כאחד האמצעים האבחנתיים קו ראשון, בתסמונת של כאב בחזה עם חשד לנוכחות מחלה כלילית "יציבה", כמשתקף בתרשים הבא: (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

במהלך שני העשורים האחרונים SE הפך לבדיקת ההדמיה התפקודית הזמינה ביותר לכאבים בחזה במסגרת שירות הבריאות הלאומי בבריטניה ובעולם בכלל.

מאידך, הערך הקליני של תוצאת SE, אם חיובית או שלילית לחזות תוצאים לטווח הארוך יותר, בפרקטיקה של עולם אמיתי, לא דווח עד כה במערכות הבריאות.

מטרת המחקר  The Echocardiography: Value and Accuracy at Rest and Stress study - EVAREST לספק נתונים פרוספקטיביים, בקנה מידה רחב, על ביצועי SE, דיוקו האבחנתי ושל חיזוי תוצאים, במספר גדול של בתי חולים במערכות הבריאות בבריטניה.

שיטות:

מחקר EVAREST, הכולל את הסקירה הלאומית של אקו לב במאמץ של החברה הבריטית לאקו קרדיוגרפיה (BSE-NSTEP), הוא מחקר תצפיתי רב-מרכזי אשר נערך ב 32 בתי חולים של שירות הבריאות הלאומי NHS ברחבי בריטניה, הבוחן את השימוש, הביצועים והדיוק של אקו לב במאמץ בפרקטיקה של העולם האמיתי.

נתוני EVAREST מקושרים עם נתוני בריאות שנאספים באופן שגרתי מה-NHS של בריטניה, משם התקבלו בהצלבה כל הנתונים, כולל נתוני מעקב ארוכי הטווח:

• נתוני אשפוז, עם כל הפרוצדורות שנערכו, של PCI או CABG
• ולאחר מכן, נתונים על הדמיה אבחנתית כולל ICA או של טומוגרפיה ממוחשבת (CTCA) וגם ביצועי PCI בהמשך, כאשר נתוני התמותה (כולל תאריך וסיבת מוות) התקבלו ממסד הנתונים של רישום אזרחי של מקרי מוות.

תוצאים שנבחנו והשיטות הסטטיסטיות:

• הבדלי תוצאים נבחנו באמצעות עקומות הישרדות של קפלן-מאייר שנבנו בהתאם לתוצאת SE חיובית או שלילית לאיסכמיה ועומס איסכמי (ללא איסכמיה, 1-2 מקטעים איסכמיים, 3-4 מקטעים איסכמיים, או ≥5 מקטעים איסכמיים)
• הבדלים בעקומות הישרדות נחקרו באמצעות מבחן log-rank
• יחסי סיכון (HR) עבור תמותה מכל הסיבות, תמותה הקשורה ללב, אוטם שריר הלב (MI), רה-וסקולריזציה (PCI ו-CABG) ולמשלב תוצא של אירועים קשיחים כ-hard end points של תמותה הקשורה ללב או אירוע MI - לפי מודלים של Cox proportional hazards.
• מודלים חד-משתנים של Cox חושבו עבור גיל, מין זכרי, מצב עישון, יתר לחץ דם, היפרכולסטרולמיה, סוכרת, CAD קודם, הפרעות בכיווץ אזורי במנוחה (RWMA), תוצאת SE, עומס איסכמי ורה-וסקולריזציה אלקטיבית בעקבות SE.
• מנבאים חד-משתנים שנמצאו משמעותיים נכללו לאחר מכן במודל Cox proportional hazards רב-משתני, כדי לחשב HR מותאמים.
• עבור SE שלילי תקופה 'אחריות' נטולת אירועים, הוגדרה בהתאם לשיטות שדווחו בעבר כתקופה שבה השיעור המצטבר של תמותה הקשורה ללב או MI נשאר פחות מ-5%.
• עקומות קפלן-מאייר נבנו עבור אותם מטופלים עם SE שלילי, בהתאם אם היה להם אבחנה קודמת של CAD.
• הנקודה שבה עקומת ההישרדות חצתה את סף משלב תוצאים של 5% הצביעה על סוף “תקופת האחריות”.

תוצאות:

גיוס למחקר עוקבת EVAREST התרחש בין מרץ 2015 למרץ 2022 בו נכללו 5503 מטופלים והמידע על אירועים רפואיים בין אפריל 2018 למרץ 2023 התקבל עם משך מעקב חציון של 829 ימים (IQR 224-1,434).

בין המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים:

• הגיל החציוני במטופלים שעברו SE היה 66 שנים (IQR 57-74), ו-3,238 (58.8%) מהמטופלים היו גברים.
• CAD קודם ב-33.8% מהמטופלים, כאשר ל-18.3% היה MI קודם, ל-26.9% PCI קודם ול-6.8% CABG.

תוצאי חיזוי תוצאים לפי SE חיובי:

חיזוי תמותה מכל הסיבות ותמותה הקשורה ללב:

• בדיקת SE חיובית - הקשר שנראה משמעותי במודל חד-משתני של Cox  איבד ממשמעותו כאשר תוקן במודל רב משתני לגיל, מין זכרי, מצב עישון, יתר לחץ דם, סוכרת, ורה-ווסקולריזציה אלקטיבית והדגים HR של 1.20 ב-CI95% של 0.68-2.12 ו-P גבולי אך לא מובהק של 0.520 למוות מסיבה לבבית.

חיזוי MI

בדיקת SE חיובית כרוכה בסיכון מוגבר מובהק ל-MI עתידי ב-HR 2.71 עם CI95% של 1.73-4.24 עם P קטן מ-0.001, וככל שהעומס האיסכמי גדל כך גדל גם ה-HR:

• אם 1-2 סגמנטים ב HR מתוקן של 2.12 עם CI95% של 1.15-3.91 ו-P של 0.017
• עם 3-4 סגמנטים ב-HR מתוקן של 2.47 עם CI95% של 1.22-5.02 ו-P של 0.012
• ועם 5 סגמנטים או יותר, ב-HR מתוקן של 4.23 עם CI95% של 2.23-8.03 ו-P קטן מ-0.001.

כאשר גיל, סוכרת, RWMA במנוחה, ו-SE חיובי כאמור, הם מנבאי סיכון בלתי תלויים במודל Cox רב משתני.

חיזוי של SE חיובי למשלב תוצא של אירועים קשיחים של תמותה הקשורה ללב או היארעות MI:

• ה-SE חיובי כאשר תוקן לגיל, מין זכרי, מצב עישון, יתר לחץ דם, סוכרת, RWMA במנוחה ורה-וסקולריזציה אלקטיבית, נותר כמנבא בלתי תלוי הכרוך במשלב התוצא עם HR של 2.03 ב-CI95% של 1.41-2.93 ו-P קטן מ-0.001

ככל שהעומס האיסכמי גדל כך גדל ה-HR:

• פרט לעומס איסכמיה ב-1-2 סגמנטים, אז ה-SE כבר לא היה מנבא מובהק, עם HR מתוקן של 1.63 ב-CI95% של 0.98-2.70 ו-P של 0.059, אך
• עם 3-4 סגמנטים היה מנבא מובהק ב-HR מתוקן של 1.95 עם CI95% של 1.09-3.46 ו-P של 0.024
• ועם 5 סגמנטים או יותר גם, ב-HR מתוקן של 2.77 עם CI95% של 1.59-4.85 ו-P קטן מ-0.001.

חיזוי רה-וסקולריזציה

ה-SE חיובי כרוך באופן משמעותי עם רה-וסקולריזציה עתידית עם P<0.001.

• במהלך תקופת המעקב, 735 מטופלים (13.4%) עברו רה-וסקולריזציה.
• מתוכם, ל-443 (42.2%) היה SE חיובי, בעוד ש ל-292 (6.6%) היה SE שלילי.

כאשר נכללו במודל רב-משתני מנבאים בלתי תלויים שהודגמו היו:

• מין זכרי,  ב-HR מתוקן של 1.77 עם CI95% של 1.37-2.27 ו-P קטן מ-0.001
• סוכרת, ב-HR מתוקן של 1.33 עם CI95% של 1.06-1.66 ו-P של 0.015
• ו-SE חיובי ב-HR מתוקן של 10.52 עם CI95% של 8.26-13.41 ו-P קטן מ-0.001.

ככל שהעומס האיסכמי גדל, כך גדל ה-HR:

• אם 1-2 סגמנטים ב-HR מתוקן של 7.30 עם CI95% של 5.42-9.83 ו-P קטן מ-0.001
• עם 3-4 סגמנטים ב-HR מתוקן של 9.08 עם CI95% של 6.49-12.71 ו-P קטן מ-0.001
• ועם 5 סגמנטים או יותר, ב-HR מתוקן של 22.79 עם CI95% של 16.92-30.69 ו-P קטן מ-0.001.

תקופת "אחריות" נטולת אירועים עבור SE שלילי (כמשתקף גם בתרשים הבא):

• עבור מטופלים ללא היסטוריה קודמת של CAD, שיעור משלב התוצא נותר <5% במהלך 5 שנים (העקומה לא חצתה את קו ה 5% בתרשים הבא)  כאשר שיעור אירועים שנתי לפי עקומות הישרדות נשאר נמוך מ-1% המוגדרת כאוכלוסיית סיכון נמוך לפי ESC.
• עבור מטופלים עם היסטוריה קודמת של CAD, שיעור משלב התוצא נותר <5% במהלך 4 שנים (העקומה חצתה את קו ה-5% אירועים בשנה הרביעית בתרשים), שיעור אירועים שנתי לפי עקומות הישרדות היה 1.5% לשנה אך עדיין נמוך מ-3% לשנה הנחשב כאוכלוסייה בסיכון גבוה לפי ה-ESC.

(להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

לסיכום:

מחקר זה הדגים את הערך הפרוגנוסטי של אקו לב במאמץ בפרקטיקה של עולם אמיתי. בקרב מטופלים עם חשד ל-CAD, אקו לב במאמץ חיובי חזה סיכון מוגבר לאירועים לבביים עתידיים, בעוד שאקו לב במאמץ שלילי זיהה מטופלים עם סיכון נמוך מאוד לאירועים לבביים במשך 4 עד 5 שנים:

אקו לב במאמץ ככלי פרוגנוסטי:

• המחקר הנוכחי מדגים כי מידת האיסכמיה של שריר הלב שתועדה על ידי קלינאים בזמן SE סווגה נכון את הסיכון לאירועים עתידיים.
• מטופלים עם SE חיובי היו בסיכון מוגבר לתמותה הקשורה ללב, MI ורה-וסקולריזציה במהלך תקופת מעקב חציונית של יותר משנתיים.
• יתר על כן, הסיכון לאירועים עתידיים גדל עם עומס איסכמי עולה.
• ממצאים אלה מצביעים על כך ש-SE  מספק מידע פרוגנוסטי חשוב שיכול לשמש לקבלת החלטות קליניות.
• היכולת להשתמש בבדיקות SE כדי לסווג מטופלים לסיכון גבוה או נמוך לאירועים עתידיים בעלת ערך רב.
• מטופלים בסיכון גבוה עשויים להפיק תועלת מטיפול אגרסיבי יותר, כגון טיפול תרופתי אינטנסיבי יותר או רה-וסקולריזציה.
• מטופלים בסיכון נמוך עשויים להיות בטוחים יותר שהם נמצאים בסיכון נמוך לאירועים עתידיים.

תקופת אחריות נטולת אירועים

• המחקר הנוכחי הדגים גם את הערך הפרוגנוסטי של SE שלילי.
• מטופלים עם SE שלילי היו בסיכון נמוך מאוד לאירועים לבביים במשך 4 עד 5 שנים.
• תקופה זו, שכונתה "תקופת אחריות" נטולת אירועים, יכולה לשמש כדי להרגיע מטופלים שהסיכון שלהם לאירועים עתידיים נמוך.
• זה יכול לשמש גם כדי לקבל החלטות לגבי מעקב, כאשר מטופלים עם SE שלילי עשויים שלא להזדקק למעקב תכוף כמו מטופלים עם SE חיובי.
• המחקר הנוכחי הדגים כי תקופת האחריות נטולת האירועים ארוכה יותר עבור מטופלים ללא היסטוריה קודמת של CAD (5 שנים) מאשר עבור מטופלים עם היסטוריה קודמת של CAD (4 שנים).
• ממצא זה מצביע על כך שלמטופלים עם CAD קודם יש סיכון גבוה יותר לאירועים עתידיים, גם אם יש להם אקו לב במאמץ שלילי.

השוואה למחקרים קודמים

• הממצאים של המחקר הנוכחי עולים בקנה אחד עם ממצאים של מחקרים קודמים שהדגימו את הערך הפרוגנוסטי של אקו לב במאמץ.
• עם זאת, המחקר הנוכחי הוא ייחודי בכך שהוא נערך בקנה מידה רחב בפרקטיקה של עולם אמיתי. יש מקום להשתמש בכלי אבחנתי זה בקנה מידה רחב, באוכלוסיות דומות.

מגבלות:

• המחקר נערך בבריטניה כך שהממצאים עשויים שלא להיות ניתנים להכללה למדינות אחרות עם מערכות בריאות שונות.
• המחקר הסתמך על נתוני מעקב משירות הבריאות הלאומי של אנגליה. נתונים אלה עלולים שלא להיות שלמים עבור כל המטופלים.
• אין מידע על הטיפול התרופתי לכן גם זה לא נכנס למודל הרב משתני.
• בהעדר כימות מאפיינים אנגיוגרפיים, לא ניתן לרבד את התוצאים בהתאם לחומרת CAD.
• המחקר בחלקו נערך לאחר פרסום מחקר ISCHEMIA אשר שינה במידה מסוימת את הגישה ל-ICA.
• זהו מחקר עוקבה תצפיתי, לכן הוא אינו יכול להוכיח סיבתיות.
• גיוס המטופלים הכרוך בהסכמה להשתתף במחקר עלול להוות הטיית בחירה של מטופלים בסיכון גבוה יותר, ואולי עם הענות גבוה יותר לטיפול, דבר העשוי לשפר תוצאים.

התרשימים באדיבות מחברי המאמר: (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מקור:

Long-term outcomes after stress echocardiography in real-world practice: a 5-year follow-up of the UK EVAREST study. European Heart Journal - Cardiovascular Imaging (2025) 26, 187–196.  https://doi.org/10.1093/ehjci/jeae291.