טיפול בטפאמידיס בקרדיומיופתיה משנית לעמילואידוזיס של טרנסטירטין סוג בר בגילאי 80+

קרדיומיופתיה עקב אגירת עמילואיד מסוג טרנסטירטין ר"ת CM-ATTR (עם או ללא מעורבות איברים נוספים) נובעת עקב שקיעת סיבי חלבון מעוותים ולא מסיסים (נשא טטרמר הטרנסתירטין הלא יציב בתסמונת זאת מתפרק למונומרים בקיפול מופרע TTR misfolded היוצרים אגרגטים סיביים) ברקמה הבין תאית של הלב. למעשה הייצור הלא תקין של טטרמר הטרנסטירטין נובע:

• או ממוטציה פתוגנית מולדת variant כ-ATTR_v-CM, מכונה גם hereditary כ-ATTR_h-CM, תסמונת נדירה יותר עם ביטוי פנוטיפי של polyneuropathy או של קרדיומיופתיה כ-ATTR-CM, או משולב.
• או סוג בר בו היצור המופרע ספורדי, כ-TTR wild type (ר"ת ATTRwt-CM), בגילאים מבוגרים יותר ולכן מכונה גם senile amyloidosis, שכיחה הרבה יותר ובעיקר גורמת כאמור ל-ATTR-CM.

ATTRwt-CM מאופיינת בתחלואה מתקדמת הקשורה לגיל, מאובחנת בממוצע בגיל 74 שנים עם פרוגנוזה גרועה אם לא מטופלת ספציפית, כפי שמעיד חציון הישרדות של 3.6 שנים, אם כי זה גם תלוי בשלב המחלה.

שכיחותה המדויקת של ATTRwt-CM אינה ידועה, אך עולה בחדות עם הגיל, במיוחד בגילאי השמונים פלוס.

מחקרי נתיחה PM אכן הראו שקיעת ATTR בלב בכ-25% מהחולים בגילאים ≥ 85 שנים וייחסו זאת כסיבת מוות ב-4.5% מהם.

מודעות מוגברת עקב שיטות האבחון הלא פולשניות וטיפולים יותר ספציפיים שפותחו, מסבירות את העלייה העצומה באבחון ATTRwt-CM ברחבי העולם. בשילוב עם הזדקנות האוכלוסייה ואריכות חיים גוברת במדינות מפותחות, עולה הסבירות שיותר בני שמונים פלוס יאובחנו בעתיד עם ATTRwt-CM.

מהלך המחלה הטבעי בבני שמונים פלוס, באופן ספציפי, לא ברור כל כך עד כה.

טפאמידיס, מייצב הטטרמר, מהווה כיום טיפול חשוב, ועד לא מזמן היה היחיד (התווספו אקורמידיס מיצב נוסף, ולאחרונה אושר על ידי ה-FDA ה-vutrisiran הפועלת כתרופה מסוג siRNA) שאושר בהנחיות עבור חולי אי ספיקת לב עם CM-ATTRwt.

המחקר האקראי המבוקר ATTR-ACT הקצה באקראי 441 חולי ATTR-CM (76.0% סוג בר ו-24.0% סוג מוטנטי) לטפאמידיס או פלצבו פעם ביום, והדגים עצירה בהתקדמות המחלה, שיעור אשפוזים נמוך יותר של אי ספיקת לב (HF), ובעיקר הפחתה יחסית מרשימה של 30% בתמותה מכל הסיבות לטובת טפאמידיס.

מחקר המשך ארוך טווח של ATTR-ACT (ר"ת LTE של long-term extension) חשף כי רק 44 (12.5%) היו בני שמונים פלוס עם ATTRwt-CM שטופלו בטפאמידיס. למרות שטפאמידיס הראה בבני השמונים האטה בירידה התפקודית ובאיכות החיים, עם פחות עלייה בסמנים ביולוגיים לבביים, הוא לא הראה השפעה משמעותית על תמותה מכל הסיבות בגילאי ה-80.

ההשפעה של טיפול עם טפאמידיס על תמותה בבני שמונים פלוס עם ATTRwt-CM בעולם האמיתי, שטופלו מחוץ להקשר של מחקר אקראי, אינה ידועה כיום.  

שאלה זו רלוונטית קלינית מכיוון שהחלטות טיפוליות בגילאי ה-80 מסתמכות על יעילות הטיפול, במקביל למורכבויות של: תוחלת חיים מוגבלת, ריבוי תרופות, תחלואה נלווית, מדרג תשישות (frailty), דרגה תפקודית, רצון המטופל והקשר חברתי-משפחתי.

מטרת המחקר

להעריך בעוקבת מטופלים גדולה בעולם האמיתי בגילאי ה-80 עם ATTRwt-CM, לעומת צעירים יותר:

1. את מהלך המחלה הטבעי
2. את ההשפעה של הטיפול בטפאמידיס על תמותה מכל סיבה
3. את הגורמים המשפיעים על תגובת הטיפול בטפאמידיס על התוצא

שיטות:

מחקר עוקבה בינלאומי רב מרכזי (מרכזים רפואיים קרדיולוגיים על-אזוריים: 4 בלגיים ו-1 אוסטרי) שנערך על 710 מטופלים שאובחנו עם ATTRwt-CM בין 2009-2023, עם מעקב ממוצע של 2.2±1.8 שנים, לתוצא קצה של תמותה מכל סיבה.

האבחנה נקבעה בהתאם להמלצות הנוכחיות:

• זיהוי ATTR בביופסיה אנדומיוקרדיאלית (ר"ת EMB)
• או ביופסיה חיובית ל-ATTR חוץ לבבית עם הדמיית לב לא פולשנית חשודה
• ו\או עם קליטת Perugini ≥ דרגה 2 במיפוי SPECT עצמות ⁹⁹TC, ללא monoclonal gammopathy על בסיס אלקטרו פורזה של סרום ושתן ויחס שרשראות תקין בסרום.

הערכת מטופל בסיסית כללה:

דמוגרפיה בסיסית של מטופלים, גורמי סיכון קרדיווסקולריים, שימוש בתרופות, היסטוריה קרדיווסקולרית, היסטוריה של תחלואה טנו-סינוביאלית. התסמינים נאספו מקבצי התיקים האלקטרוניים של המטופלים.

סמנים ביולוגיים לבביים, כולל פפטיד נטריורטי (NT-proBNP), טרופונין hs-Tn, ותפקוד כליה משוער (eGFR), נקלטו מבדיקות המעבדה.

נקבע שלב הפרוגנוסטי של ATTR-CM בדירוג National Amyloidosis Centreי(NAC), תוך יישום נקודות חיתוך שאומתו בעבר של NT-proBNP ו-eGFR (שלבים I-III) כפי שמודגם להלן: (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

כל המטופלים עברו אקו לב בסיסי דרך בית החזה (TTE).

כימות התפקוד של חדר שמאל, בנוסף לתפקוד מסתם, הוערכו כפי שמומלץ.

עוקבת המחקר הכוללת כללה את כל המטופלים מזמן אבחון ATTRwt-CM ואילך ועד למוות או למעקב הקליני האחרון, ללא קשר לשימוש בזמינות טפאמידיס.

עוקבת מהלך טבעי כללה נבדקים שאובחנו לפניכן וצונזרו בתאריך הזמינות של טפאמידיס עבור אינדיקציית ATTRwt-CM במדינות המתאימות.

עוקבת הניתנת לטיפול כללה מטופלים שעדיין היו בחיים בזמן תחילת הזמינות של טפאמידיס, מועמדים פוטנציאליים לטיפול בטפאמידיס.

מטופלים נבדקו במרפאת חוץ לאי ספיקת לב בממוצע כל 6-12 חודשים.

תוצא ראשוני: נקודת הסיום של המחקר - תמותה מכל סיבה, בממשק בין התיקים המקוונים של המטופלים המוצמדים אוטומטית עם מרשמי המוות הלאומיים הממשלתיים.

מטופלים שהפסיקו טיפול טפאמידיס נכללו לניתוח נקודת סיום ככוונת טפול.

אוכלוסיית המחקר המאובחנת עם ATTRwt-CM רובדה לפי גיל <80 (לא בני שמונים) ו-≥80 שנים (בני שמונים ומעלה).

להשוואת הקבוצות שטופלו/לא טופלו בטפאמידיס השתמשו ב-propensity score.

ההסתברות להיות מטופל בטפאמידיס נובאה לאורך זמן באמצעות מודל Fine and Grey עבור נתוני סיכונים מתחרים.

מוות נחשב לסיכון מתחרה להיות מטופל בטפאמידיס.

מטופלים שטופלו בטפאמידיס הותאמו למטופלים שלא טופלו שהיו עדיין בחיים בזמן שהטיפול החל עבור המטופל והיה להם propensity score דומה.

22 מטופלים שאבדו במעקב מיד לאחר שטופלו נחשבו כ'לא מטופלים' במהלך תהליך ההתאמה.

תמותה מכל סיבה מזמן הטיפול, או שווה הערך, הושוותה בין מטופלים מותאמים שטופלו ושלא טופלו בתוך כל מערך נתונים (imputed data set), באמצעות מתודולוגיה סטנדרטית לניתוח נתוני הישרדות (מבחני קפלן-מאייר ו-log-rank). תוצאות אלו שולבו לתוצאה סופית באמצעות כללי שילוב סטנדרטיים.

הוערכו אינטראקציות בין שתי קבוצות הגיל לטיפול בטפאמידיס.

בבני השמונים שטופלו בטפאמידיס, נחקרו ההשפעות של גיל, של שלב NAC ודרגת NYHA בתחילת הטיפול, באמצעות עקומות קפלן-מאייר ומודל רגרסיה של קוקס.

תוצאות:

מאפייני בסיס

עוקבת המחקר הכוללת כללה 710 מטופלים, כולל 58.5% (415) בני שמונים פלוס עם טווח גילאים של 80.0-97.6 שנים ו-41.5% (295) לא בני שמונים, בטווח של 45.4-79.9 שנים.

התפלגות מין סך 25.8% (107) מבני השמונים היו נקבות, בהשוואה ל-12.5% (37) מקרב לא בני שמונים פלוס (P < .001).

שיעורי תחלואה בבסיס

• למרות מידה דומה של פתולוגיות לב מבניות, כשל סיסטולי באקוקרדיוגרפיה, ועלייה בסמנים ביולוגיים לבביים, בני השמונים פלוס היו סימפטומטיים יותר והתייצגו עם יותר מחלות לב מסתמיות ושלב NAC גבוה יותר.
• בבני השמונים פלוס במקביל לתחלואה נלווית כמו יותר פרפור פרוזדורים והפרעה בתפקוד דיאסטולי וכלייתי, נצפה גם שיעור גבוה יותר של אשפוז קודם עקב אי ספיקת לב (HF).
• תסמונת התעלה הקרפלית הדו-צדדית הייתה פחות שכיחה בקרב בני השמונים.

עוקבת מהלך טבעי לפני שטפאמידיס נכנס כטיפול

כללה 257 חולי ATTRwt-CM עם 79.8% זכרים, גיל חציוני 81.0 ב-IQR של 77.5-85.2 שנים, כולל בני השמונים פלוס בסך 57.6% (148).

ההישרדות החציונית המשוערת הייתה 4.2 שנים, עם 27.2% (70) מקרי מוות לאחר מעקב ממוצע של 1.7 ± 1.6 שנים.

לבני השמונים שלא טופלו הייתה פרוגנוזה גרועה, שהייתה גרועה יותר מלא בני שמונים שלא טופלו עם הישרדות חציונית של 3.8 לעומת 6.1 שנים ו-P קטן מ-0.001.

תמותה של שנה וחמש שנים הייתה 16% ו-71% בקרב בני השמונים, בהשוואה ל-8% ו-47% בקרב לא בני שמונים, בהתאמה.

מנבאים של תמותה בבני שמונים כללו שלב NACי(HR = 1.91, 95% CI 1.12-3.24, P = .017), ודרגה תפקודית NYHAי(HR = 1.38, 95% CI 0.99-1.92, P = .058).

גיל באבחון וגיל בתחילת הטיפול אמנם קשורים לתמותה, אך שניהם אינם מחלישים את יעילות הטיפול בטפאמידיס, כפי שמודגם בהיעדר אינטראקציה עבור שני המשתנים לאורך כל ספקטרום הגילאים (P = NS).

בעוקבת טיפול בטפאמידיס

מאז זמינות הטפאמידיס, סך 70.1% (253/361) מבני השמונים ומעלה (טיפול לא הוחל בכ-1 מתוך 3) החלו טיפול בטפאמידיס לעומת 83.7% (231/276) מלא-בני שמונים ומעלה (P <0.001).

שיעור הפסקת הטיפול בטפאמידיס היה דומה (10.3% בקרב בני שמונים ומעלה ב-1 מתוך 9, ו-7.4% בקרב לא-בני שמונים ומעלה; P = 0.260).

טיפול בטפאמידיס בהשוואה להיעדר טיפול היה כרוך בעלייה בשרידות חציונית כמעט פי 2 גם בגילאי 80 פלוס (עם 2.7 לעומת 4.9) וגם בצעירים משמונים (עם 4.2 לעומת 10.3).

טיפול בטפאמידיס לבני שמונים ומעלה לעומת אלה שלא טופלו הציג הישרדות טובה יותר ללא תיקנון (P <.001) עם תמותה של 5% בשנה הראשונה ו-24% בשלוש שנים.

גם לאחר אנליזה לפי propensity score matching לפי משתני הבסיס, וכולל גיל, שלב NAC ודרגת NYHA, בממוצע בכל 394 הנבדקים:

• הטיפול בטפאמידיס היה כרוך בשיעור תמותה נמוך יותר בעוקבת הטיפול כולה ב-HR של 0.53 עם CI95% של 0.34-0.84 ו-P של 0.007
• וגם בקרב בני שמונים ומעלה (HR = 0.57, 95% CI 0.33-1.01, P = .053).

לא הייתה אינטראקציה בין גיל בעת האבחנה (P = .217) או גיל בתחילת הטיפול (P = .154) לבין תועלת התמותה של טיפול בטפאמידיס. אך בכל זאת לחלק מבני שמונים ומעלה הייתה הישרדות גרועה יותר למרות הטיפול בטפאמידיס, באנליזה חוקרת exploratory analysis:

• במיוחד לבני התשעים (≥90 שנים) בהשוואה ללא בני תשעים הייתה תמותה גבוהה יותר בשנה אחת של 38% ו-15%, בהתאמה.
• ובשלב NAC ≥3 בתחילת טיפול טפאמידיס נטייה לתמותה גבוהה יותר                                              (HR = 2.4, 95% CI 0.87-6.46, P = .090). תמותה של שנה אחת במטופלי טפאמידיס עם שלב NAC 3 לעומת שלב NAC ≤2 בהתאמה הייתה 30% לעומת 10%.
• דרגה תפקודית NYHA גבוהה יותר לא הייתה קשורה באופן מובהק לסיכון מוגבר לתמותה תחת טיפול (HR = 1.38, 95% CI 0.53-3.58, P = .504). תמותה של שנה אחת בחולים עם NYHA ≥III לעומת ≤II הייתה 13% ו-16%, בהתאמה.

לסיכום:

למרות שהמהלך הטבעי ב-ATTRwt-CM תועד בהרחבה, ומדדים פרוגנוסטיים באמצעות סמנים ביולוגיים מוגדרים היטב, נתונים על גילאי השמונים בפרט, לא דווחו בפרוטרוט עד כה.

ממצאי המחקר העיקריים על חולי ATTRwt-CM בעולם האמיתי היו:

• בני שמונים ומעלה מייצגים את הרוב המכריע (עד 58.5%) של המטופלים עם ATTRwt-CM.
• לגילאי השמונים יש מהלך טבעי גרוע, עם הישרדות גרועה ללא טיפול, עם שיעורי תמותה גבוהים של שנה וחמש שנים של 16% ו-71%, בהתאמה, והישרדות חציונית של 3.8 שנים.
• מנגד, טיפול טפאמידיס כרוך בהישרדות משופרת, כולל בגילאי השמונים,
• שלבי NAC גבוהים כרוכים בסיכון תמותה מכל סיבה מוגבר בקרב גילאי השמונים, עם הישרדות חציונית של 4, 3 ו-2 שנים בבני שמונים עם שלבIII-I של NAC, בהתאמה.
• לא הודגמה אינטראקציה של הגיל עם יעילות טפאמידיס.
• גיל מעל 90, למרות הטיפול בטפאמידיס, היה כרוך בשיעור תמותה גבוה פי 2 לשנה אחת, לכן יש לדון פרטנית במקרים אלה על תחילת טיפול.

המחקר ATTRiBUTE-CM הקצה באקראי 51.1% (312/611) מהמטופלים ≥ 78 שנים לאקורמידיס (מייצב נוסף של טטרמר ATTR) או לפלצבו ביחס של 2:1, אך לא הצליח להדגים תועלת בתמותה מכל סיבה, יתכן שעקב גיוס בשלבי מחלה מוקדמים יותר, בשונה ממחקר ATTR-ACT.

שכיחות שקיעת עמילואיד בהיסטולוגיה של שריר הלב בסדרות נתיחה של גילאי שמונים היא גבוהה עד 20%-25% אך בעלת חומרה משתנה, המתורגמת לשכיחות של 5%-10% של פנוטיפ קליני של ATTRwt-CM. מחקר PM על 490 בני שמונים הדגים כי 4.5% מהמטופלים מתו מעמילואידוזיס לבבית עם תסמיני אי ספיקת לב שתועדו לפני המוות. זה יתורגם להערכה של למעלה מ-1.2 מיליון מקרי מוות המיוחסים לעמילואידוזיס לבבית באירופה, בהתבסס על 27.1 מיליון בני שמונים שחיים באירופה בשנת 2022.

תוחלת החיים הממוצעת במדינות מפותחות עבור נקבות וזכרים לבנים בני שמונים היא 9.1 ו-7.0 שנים, בהתאמה ותוחלת החיים החציונית בקרב בני תשעים היא 4-5 שנים. למרות שטיפול טפאמידיס צפוי להביא ל-1.29 שנות חיים מותאמות איכות נוספות משמעותיות, מחקר כדאיות עלות אמריקאי עדכני הצביע על כך שיהיה צורך בהפחתת מחיר של 92.6% כדי להבטיח כדאיות עלות של טפאמידיס.

גישה לטיפול ונגישות כלכלית נותרו אתגר מרכזי בניהול ATTRwt-CM, במיוחד מכיוון שההפרעה משפיעה לעתים קרובות על חולים קשישים ושילוב של טיפולים שונים (חדשים ויקרים מאוד) לשינוי מחלת ATTRwt-CM עשוי בהחלט להוכיח עצמו כיעיל ביותר בעתיד, מה שיגדיל עוד יותר את נטל ההוצאות על שירותי סל הבריאות.

קבלת החלטות טיפוליות על פי שיקול דעת הרופא המטפל בחולים קשישים בעולם האמיתי שונה באופן משמעותי מההקשר של מחקר אקראי מבוקר המיישם קריטריונים להכללה ואי הכללה קפדניים.

תחילת טיפול והפסקתו, במיוחד בקרב בני השמונים, צריכים להיות מאוזנים היטב ולנבוע משילוב מאתגר יותר של יעילות טיפול וגורמים ביולוגיים מורכבים (תחלואה נלווית, ריבוי תרופות, תשישות, ניידות וקוגניציה) שקובעים במשותף את התוצאים, על סף כדאיות עלות מפוקפקת של טיפול בחולים עם תוחלת חיים מוגבלת באופן מהותי.

הטיפול טפאמידיס היה כרוך בשיעורי תמותה נמוכים יותר, מותאמים לגיל, לשלב NAC ודרגה תפקודית NYHA, וללא אינטראקציה בין הגיל ליעילות הטיפול. לכן, ניתן לשקול טיפול טפאמידיס בבני שמונים עם ATTRwt-CM כדי לשפר את ההישרדות.

עם זאת, התמותה תחת טיפול נותרה ניכרת, ולכן נדרשים מחקרים נוספים כדי להתמקד בבחירת מועמדים אופטימליים לטיפול בבני השמונים:

• באוכלוסיית בני שמונים ומעלה, האתגר המרכזי בעתיד יהיה לתקף כלים אובייקטיביים כדי לזהות מטופלים שלא סביר שיפיקו תועלת מטיפול משנה מחלה, ובמקביל לא להפלות מטופלים רק על סמך גילם הכרונולוגי, במטרה הכוללת לזהות את אותם מטופלים שעשויים להפיק את התועלת הגדולה ביותר מההתערבות,
• הערכת ההשפעה היחסית של תחלואה נלווית והערכה גריאטרית מקיפה צריכה להיות חלק בלתי נפרד מהתהליך האבחוני בחולים עם ATTR-CM אך יש לשקול אותה גם כהערכה מתמשכת במהלך מעקב המטופלים,
• תגובות לוואי לתרופות, ריבוי תרופות (≥5 תרופות), וירידה בתוחלת החיים (עקב אירוע מזרז או אבחנה של מצב סופני אחר, למשל סרטן) צריכים להוביל להערכה מחודשת של נחיצות הטיפול.

ממצא בולט שדווח בעבר הוא השכיחות הנקבית הקשורה לגיל ב-ATTRwt-CM, אך בעת שבמחקרי RCT’s, נקבות היוו רק 9.8% הן במחקר ATTR-ACT והן במחקר ATTRiBUTE-CM (שכללו כל הקשת של ATTR-CM), במחקר נוכחי מעולם אמיתי סך 25.8% מבני השמונים היו נקבות, מה שמרמז שסינון ATTRwt-CM לא צריך להיות מוגבל לגברים קשישים בלבד.

מגבלות:

המחקר היה מוגבל יחסית במספר המטופלים וגם בתקופת המעקב שלו.

המחקר הוגבל לנקודת הסיום של תמותה מכל סיבה ולא העריך את השפעת הטיפול של טפאמידיס על יכולת תפקודית, איכות חיים וגם לא על רמות NT-proBNP. עם זאת, ההשפעה המועילה של טפאמידיס בבני שמונים על המשתנים האלה הודגמה לאחרונה במחקר ATTR-ACT ובמחקר LTE.

המחקר תצפיתי בחולים בעולם האמיתי, ולכן הטיית בחירת הטיפול בטפאמידיס היא מובנית, ועלולה להעדיף התחלת טיפול טפאמידיס בבני שמונים חיוניים יותר עם פחות תחלואה נלווית ותוחלת חיים מהותית טובה יותר.

עם זאת, הודגם יתרון בהישרדות של הטיפול בטפאמידיס בבני שמונים, לאחר אנליזה לפי propensity score עבור ספקטרום רחב של משתני בסיס כולל גיל, שלב מחלה, תסמיני אי ספיקת לב ושימוש בתרופות, וגורמים פרוגנוסטיים ידועים ועוצמתיים. מאידך, שימוש ב-propensity score בהכרח הפחית את כמות המטופלים להשוואות, ויתכן שהוסיף הטיית בחירת טיפול לאלה עם תוחלת חיים משופרת מראש.

הטרוגניות של דרגת NYHA לאורך ההכללה עלולה לנבוע מהקריטריונים ההטרוגניים לזכאות לטפאמידיס במהלך תקופת ההכללה.

השימוש במעכבי SGLT2 עלול להיות משתנה מתערב לתמותה. נתונים אלה לא היו זמינים לניתוח, אך ראויים למחקר עתידי בהקשר של ATTRwt-CM.

תשישות (frailty) הוכחה לאחרונה כמנבא של הישרדות, לאחר תיקון לשלב מחלה, דרגת NYHA ושימוש בטפאמידיס, הקיימת עד 39% מחולי ATTRwt-CM. אך במחקר לא היו זמינים נתונים על מדדי תשישות, ולכן לא ניתן היה להתחשב בהם כמשנה פוטנציאלי של הישרדות תחת טיפול בטפאמידיס.

התרשימים באדיבות מחברי המאמר (להגדלה יש ללחוץ על התמונה):

התרשים באדיבות מחברי מאמר המערכת (להגדלה יש ללחוץ על התמונה):

מקורות:

Tafamidis in octogenarians with wild-type transthyretin cardiac amyloidosis: an international cohort study. European Heart Journal (2025) 46, 1057–1070. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae923.

Editorial; Wild-type transthyretin cardiac amyloidosis: the need for a comprehensive geriatric assessment beyond age; 1071-73. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae491.