מה התועלת של טורקוצנטזיס במתאשפזי HF חריפה בליווי נוזל פלאורלי?

נוזל פלאורלי (pleural effusion) מופיע ביותר מ 50% מהמטופלים המאושפזים עם אי ספיקת לב (HF) חריפה או דה-קומפנסציה של HF. בכ-20% ממטופלים אלה, הנוזל תופס יותר משליש מההמיתורקס. ניקור הצדר\ תוראקוצנטזיס טיפולי עשוי להוביל להקלת קוצר נשימה אצל מטופלים עם נוזלים בכמות משמעותית. תוראקוצנטזיס עשוי אמנם לספק הקלה מיידית בתסמינים אך כרוך בסיכון לסיבוכים.

אין מחקרים מבוקרים אקראיים RCT’s שבדקו תוצאים קליניים של ביצוע תוראקוצנטזיס במטופלי HF המתאשפזים עם pleural effusion לכן, בהנחיות אין המלצות לגבי האינדיקציות או התזמון של ביצוע תוראקוצנטזיס.

מאידך כיום תוראקוצנטזיס מבוצע בשיעורים הולכים וגדלים, ויש צורך בראיות לגבי השפעות התוראקוצנטזיס במתאשפזים עם נוזל פלאורלי ב HF.

מטרת המחקר TAP-IT

Thoracentesis to Alleviate Cardiac Pleural Effusion–Interventional Trial

להעריך את היעילות של תוראקוצנטזיס מידי בנוסף לטיפול תרופתי סטנדרטי מקובל, בהשוואה לטיפול תרופתי סטנדרטי מקובל בלבד, בקרב מאושפזים עם HF חריפה המלווה נוזל פלאורלי.

שיטות
מחקר  דני מבוקר אקראי, לא סמוי, רב-מרכזי, נערך ב-10 מחלקות קרדיולוגיה בבתי חולים אקדמיים ברחבי דנמרק, כולל 3 מרכזים קרדיולוגיים שלישוניים, וגיוס המטופלים על ידי רופאים מומחים ב HF.

הוכללו:

• מטופלים בוגרים (מעל גיל 18) שאושפזו עם סימנים ותסמינים של HF חריפה חדשה או כרונית בדה קומפנסציה, עם מקטע פליטה של החדר השמאלי LVEF של 45% או פחות, ונוזל פלאורלי מוגדר כלא זניח הקשור ל HF.
• המטופלים הוקצו באקראי 1:1 לקבוצת התוראקוצנטזיס או לקבוצת הביקורת. ההקצאה בוצעה בתוכנה מקוונת, בריבוד לפי טיפול בנוגד קרישה ואתר גיוס.
• לא נדרשה מדידה כמותית מסוימת של הנוזל, אך נדרש שיחשב משמעותי מספיק כדי להצדיק תוראקוצנטזיס ובטיחותי קלינית. לא הוגדר כימות מדויק של הנוזל, כדי לשקף את הפרקטיקה הקלינית בבתי החולים המשתתפים. כך, אוכלוסיית המחקר משקפת מטופלים שנחשבים מתאימים לתוראקוצנטזיס לפי הפרקטיקה הקיימת.
• נדרשה סבירות גבוהה לכך שסיבת הנוזל אכן HF, לכן לא נכללו כאלה עם LVEF מעל 45%, מתוך הנחה שנוזל פלאורלי אצלם כנראה לא נובע מאטיולוגיה קרדיאלית.

הוחרגו:

• אינדיקציה לתוראקוצנטזיס דיאגנוסטית
• התווית נגד לתוראקוצנטזיס
• המודינמיקה או קוצר נשימה חמור
• נוזל מסיבי התופס יותר מ 3\2 מההמיתורקס
• זיהומים ריאתיים
• פרוצדורה תוך-חזית ב-3 החודשים האחרונים (כולל תוראקוצנטזיס)
• היצרות אאורטלית חמורה
• תפקוד כלייתי ירוד eGFR מתחת ל-15, או דיאליזה.

קבוצת הביקורת קיבלה טיפול תרופתי סטנדרטי לפי ההנחיות המקובלות GDMT, עם מינונים משתנים וטיפול תרופתי מונחה הנחיות כפי שנקבעו ע"י הרופא המטפל.

קבוצת התוראקוצנטזיס הופנתה לתוראקוצנטזיס “מידי” בנוסף לטיפול התרופתי.

התוראקוצנטזיס בוצע לפי הנהלים המקומיים (כולל הפסקת טיפול נוגד קרישה לפי הצורך), בעזרת צנתר מסולסל פיגטייל בין 5-8 Fr, בהנחיית אולטרסאונד וניקוז פסיבי של הנוזל למספר שעות.

לצורך בטיחות, תוראקוצנטזיס הותר בקבוצת הביקורת אם התפתחה אינדיקציה דיאגנוסטית, החמרה קלינית או חוסר תגובה לטיפול תרופתי עד היום החמישי.

בדיקות קליניות, מעבדתיות ודימות (כולל אקו-לב) בוצעו לפי שגרת המחלקה. לא היו ביקורי מעקב ייעודיים למחקר. במהלך 90 ימי המעקב, המשתתפים קיבלו שאלונים ביום 14 וביום 90 לאחר השחרור.

תוצא ראשוני מספר הימים החיים מחוץ לבית החולים (DAOH) ב-90 הימים לאחר ההקצאה.

תוצאים שניוניים עיקריים: משך האשפוז הראשוני, תמותה מכל סיבה, וזמן לאשפוז ראשון או מוות מכל סיבה. תוצאים משניים נוספים: איכות חיים לפי שאלוני KCCQ, שביעות רצון מהטיפול, וסיבוכי תוראקוצנטזיס.

נדרשו 126 משתתפים לזיהוי הבדל של 3 ימים בתוצא הראשוני שיקנה עוצמה של 90%.

הניתוח העיקרי בין הקבוצות בוצע באמצעות מבחן Wilcoxon-Mann-Whitney כאשר פרמטר של 0.5 מגדיר העדר הבדלים בין הקבוצות.

תוצאות

מתוך 255 מטופלים שנבדקו בין 08.2021-12.2023, סך 136 התאימו לקריטריונים של ההכללה וחולקו באקראי סך 69 או 51% לקבוצת תורקוצנטזיס ו 67 או 49% לקבוצת הביקורת. משתתף אחד שהוקצה לקבוצת ההתערבות הוחרג מהמחקר זמן קצר לאחר ההקצאה, כך נכללו למעשה 135 משתתפים: מתוכם 68 (50%) בקבוצת התורקוצנטזיס ו-67 (50%) בקבוצת הביקורת.

מאפייני הבסיס דומים בין הקבוצות:

• גיל חציוני של 81 שנים (75; 84) ו-33% מהם היו נשים.
• תסמינים וסימנים של HF
• כאשר סך 53% (n=72) אובחנו עם אי ספיקת לב חדשה היתר בדה קומפנסציה
• המטופלים עם חציון LVEF של 25% (20; 35)
• רמת NT-proBNP חציונית של 5899 פיקוגרם/מ"ל (3649; 10,997).
• ו-49% (n=66) קיבלו טיפול בנוגדי קרישה.

ההקצאה האקראית בוצעה בחציון של 21 שעות (14; 35) לאחר האשפוז.

הדמיות - לרוב המשתתפים בוצעו מספר הדמיות באמצעים שונים כחלק מהבירור האבחנתי לפני ההקצאה האקראית. תוצאות סי.טי. היו זמינות ב-30 (22%), תוצאות אולטרסאונד ב-62 (46%), וצילומי חזה בוצעו ב-113 (84%). התפליט היה דו-צדדי ב-73% (n=99).

התערבות באוכלוסיית intention to treat:

• הזמן החציוני מההקצאה האקראית לתורקוצנטזיס (n=59) היה 22 שעות (3; 31; מינימום 0, מקסימום 97 שעות).
• תת-הקבוצה של 29 משתתפים שקיבלו טיפול בנוגדי קרישה המתינה חציון של 30 שעות (22; 48) לפני ההליך.
• בתורקוצנטזיס נוקז חציון של 1062 מ"ל תפליט פלאורלי (700; 1744; מינימום 150 מ"ל, מקסימום 6200 מ"ל), ו ב-68% מקבוצת ההתערבות (46 מתוך 68) נוקזו מעל 500 מ"ל.

מעברים בין הקבוצות cross-overs:

• בקבוצת התורקוצנטזיס, 2 משתתפים לא הופנו - עברו צד, ו 7 משתתפים (10%) לא עברו את ההליך כי התפליט לא מספיק לניקור בטיחותי. קבוצה זו המתינה חציון של 48 שעות (32; 59); רק 3 מהם היו בטיפול נוגדי קרישה.
• בקבוצת הביקורת 5 משתתפים (8%) עברו תורקוצנטזיס (אחד עבר שני הליכים בשל סיבוכים) במהלך האשפוז, בשל התפתחות אינדיקציה לדיקור אבחנתי, החמרה קלינית או תגובה לא מספקת לטיפול לאחר 5 ימים.

אוכלוסיית ה-as-treated כללה 64 משתתפים (47%) שעברו תורקוצנטזיס ו-71 (53%) שטופלו רק בטיפול תרופתי סטנדרטי במהלך האשפוז.

תוצא ראשוני: לא נמצא הבדל מובהק בין שתי הקבוצות בפרמטר  Mann-Whitney של 0.54 ב CI95% של 0.44-0.63 ו P של 0.42, כאשר מספר הימים DAOH במהלך 90 הימים לאחר ההקצאה היה:

• בקבוצת התורקוצנטזיס 84 יום (77; 86), לעומת
• קבוצת הביקורת 82 יום (73; 86).
• תוצאים עקביים גם בניתוחי רגישות לפי אתר או סטטוס נוגדי קרישה ודומות באוכלוסיית ה- as-treated.

תוצאים שניוניים עיקריים: משך האשפוז החציוני היה 5 ימים בשתי הקבוצות.

• בקבוצת ביקורת, 5 ימים [3; 8];
• בקבוצת תורקוצנטזיס, 5 ימים [3; 7]; פרמטר Mann-Whitney של 0.48 ב CI95% של 0.39-0.58 ו P של 0.69.

שיעור התמותה מכל סיבה ב-90 יום היה 13% (9 חולים בכל קבוצה).

שיעור התמותה באשפוז היה 3% (2 חולים בכל קבוצה), ולא היה הבדל בהסתברות ההישרדות בין הקבוצות עם P של 0.90.

אושפזו מחדש מכל סיבה במהלך 90 הימים הבאים:

• בקבוצת התורקוצנטזיס, 28 חולים (41%)
• לעומת בקבוצת הביקורת 28 (42%) (P=0.99), והסיכון המצטבר לאשפוז ראשון מכל סיבה או מוות מכל סיבה היה דומה (P>0.99).

מספר הימים החציון בהם היו חיים ולא מאושפזים בשל HF היה דומה.

• תורקוצנטזיס: 85 יום ב IQRי[84; 87];
• ביקורת: 84 יום ב IQRי[80; 86]; פרמטר Mann-Whitney,י0.57 [95% CI 0.47–0.66]; P=0.16).
• התוצאות היו דומות גם בניתוחי משנה לפי טיפול בנוגדי קרישה, סוג אי ספיקת הלב וגודל התפליט.

תוצאות מדווחות על ידי מטופלים

ביום ה-14, 72% מהמשתתפים (97 מתוך 135) השלימו את השאלונים, ללא הבדל בשיעור ההיענות בין הקבוצות (P=0.53).

חמישה משתתפים (4%) נפטרו לפני יום 14 ו-33 (25%) היו בחיים אך לא ענו.

שאלון KCCQ ביום 90 סך 64% (87 מתוך 135) השלימו אותו ולא היה הבדל בין הקבוצות (P=0.55); 18 (13%) נפטרו (9 בכל קבוצה) לפני יום 90 ו-30 (26%) היו בחיים אך לא החזירו את השאלון.

אנליזה פרטנית לא הראה הבדל במדדי שביעות רצון החולה או במדד הסיכום הכללי של KCCQ ביום 14 או 90 וגם אנליזה תחקירית לא הדגימה הבדלים בתסמינים הקליניים.

טיפול משתן, ירידה במשקל, תפקוד כלייתי וסטטוס GDMT בעת שחרור:
לפני האשפוז שליש קיבלו טיפול פומי במשתני לולאה (45 מתוך 135) במינון חציוני של 80 מ"ג (40; 120).

הטיפול להפחתת גודש במהלך האשפוז הוערך לפי השינוי במינון המשתנים מהקבלה לשחרור.

• מינון המשתנים הוגבר בחציון של 80 מ"ג ליום (40; 80) דומה בשתי הקבוצות. P=0.85
• בשינוי מהמינון הבסיסי למינון היומי המקסימלי לא היו הבדלים בין הקבוצות עם 160 מ"ג [120; 240] בשתיהן וP=0.24.
• במועד השחרור 94% בקבוצת הביקורת ו-96% בקבוצת התורקוצנטזיס קיבלו משתני לולאה במינון חציון של 80 מ"ג ב IQR של 40-120 ו P של 0.92.

הירידה הממוצעת במשקל במהלך האשפוז הייתה מינוס -4.5 ק"ג (±4.0) בקבוצת הביקורת ו-5.0- ק"ג (±3.6) בקבוצת התורקוצנטזיס, ללא הבדל ביניהם עם P של 0.41.

תפקוד כלייתי בשחרור לא היה שונה: קריאטינין חציוני 111 מיקרומול/ל' (83; 140) בביקורת ו-106 (84; 128) בתורקוצנטזיס (Mann-Whitney 0.45 [95% CI, 0.36–0.55]).

בסטטוס GDMT בשחרור לא היה הבדל. שיעור המטופלים על ACEI/ARB/ARNI עלה מ-53% ל-71%, בחוסמי בטא מ-42% ל-64%, ב MRA’s מ-19% ל-43%, וב SGLT2I מ-16% ל-38%.

בטיחות וסיבוכים הקשורים לתורקוצנטזיס:

כללית עשרה משתתפים (7%) חוו סיבוך חמור במהלך האשפוז (נפילה, דליריום שטופל תרופתית, זיהום נרכש או התייבשות/הפרעת איזון אלקטרוליטים), בשיעור דומה בין הקבוצות.

במהלך תקופת המחקר בוצעו 80 תורקוצנטזיסים. הדמית בקרה בוצעה לפי שיקול קליני ולא לפי פרוטוקול.

שיעור הסיבוכים הקשורים לתורקוצנטזיס עמד על 26% ב סך 21 מתוך 80 המטופלים:

• פנאומוטורקס התרחש ב-4 מתוך 80 פרוצדורות (5%), שלושה טופלו שמרנית, אחד נדרש לנקז כירורגי והוגדר כאירוע חריג חמור (1%).
• דימומים משמעותיים, פציעת איברים, זיהום תוך פלאורלי או בצקת ריאות משנית להתרחבות לא נצפו.
• שיעור הסיבוכים המשמעותיים היה כאמור 1 מתוך 80 (1%).
• סך סיבוכים קלים או אי נוחות ב-20 מתוך 80 (25%).

לסיכום:

מחקר TAP-IT מהווה המחקר האקראי הראשון שבדק את יעילות תורקוצנטזיס בנוזל פלאורלי משני ל HF.

הגישה של תורקוצנטזיס מידי בנוסף ל GDMT מקובל בהשוואה ל GDMT במטופלים שאושפזו עם HF חריפה עם LVEF מתחת 45% ונוזל פלאורלי, במחקר RCT הנוכחי TAP-IT:

1. לא העלתה את מספר הימים בהם היו המטופלים בחיים ומחוץ לבית החולים במהלך 90 הימים שלאחר מכן.
2. לא הפחיתה את משך האשפוז הראשוני.
3. את ההסתברות לשרידות.
4. או את איכות החיים.
5. אך ניתן לשקול זאת פרטנית לאחר התייחסות גם לסיבוכים אפשריים.

ב-25% מכלל פעולות התורקוצנטזיס שבוצעו במהלך תקופת המחקר נרשמו סיבוכים קלים או אי נוחות במהלך או לאחר הפרוצדורה. מאידך התורקוצנטזיס נמצא בטוח, עם שיעור סיבוכים חמורים של 1%, בהתאם לדיווחים קודמים.

לא בוצעו מחקרים אקראיים או מבוקרים בעבר שבחנו את השפעת התורקוצנטזיס בחולים עם אי ספיקת לב עם ירידה ב-LVEF ונוזל פלאורלי.

תוצאות המחקר תואמות לתוצאות ממחקרים תצפיתיים ואקראיים HF חריפה:

• מחקרים תצפיתיים קטנים קודמים בחולי אי ספיקת לב כרונית שעברו תורקוצנטזיס (32 ו-86 חולים) דיווחו על שיעורי תמותה גבוהים תוך 30 יום, בטווח של 9% עד 22%.
• שיעור התמותה מכל סיבה תוך 90 יום שנצפה במחקר TAP-IT עמד על 13%, בדומה ל-12%-15% שדווחו במחקר RCT עדכני שבחן הוספת אצטאזולמיד לטיפול משתנים בלולאה באי ספיקת לב חריפה.
• ציון סיכום השאלון הכללי של KCCQ שנמדד 14 יום לאחר השחרור היה דומה לדיווחים קודמים בחולים עם אי ספיקת לב עם ירידה ב LVEF שבוע 1 לאחר אשפוז בשל החמרה באי ספיקת הלב.
• מחקר תצפיתי אחד דיווח על שיפור באיכות החיים הקשור לירידה בנוזל הפלאורלי שנמדדה באולטרסאונד בסדרה קטנה של חולי אי ספיקת לב שטופלו תרופתית. גם ב TAP-IT ציון הכללי הממוצע ב-KCCQ ביום 14 גבוה בכ-20 נקודות לעומת זה שדווח בקבלתם. מאידך מסלול השיפור במצב הבריאותי לפי KCCQ במחקר אחר מראה התאוששות מהירה לאחר אשפוז HF עם HFrEF אך rebound מהיר לאחר מכן.

יש מספר הסברים אפשריים לתוצאה הניטרלית של TAP-IT:

• האוכלוסייה הייתה מבוגרת, עם תחלואה נלווית ושבריריות (frailty) ניכרת, מה שעשוי להסביר חלקית את היעדר ההשפעה של תורקוצנטזיס על DAOH ולמעשה שיעור האשפוזים מכל סיבה תוך 90 יום עמד על 41%, אך אשפוזים הקשורים לאי ספיקת לב היוו רק 14% מסך האשפוזים החוזרים.
• ייתכן שהיתרונות הפוטנציאליים של תורקוצנטזיס פחתו אם כמות הנוזל קטנה מדי. מאידך מחקרים תצפיתיים על השפעת תורקוצנטזיס לפי גודל הנוזל בחולי אי ספיקת לב הם קטנים והראו תוצאות סותרות. מחקר אחד (n=10) הראה כי הקלה בתסמינים הייתה שכיחה יותר בחולים עם נוזלים מעל 1000 מ"ל, בעוד שאחרים מצאו הקלה בתסמינים ושיפור בחמצון ללא קשר לנפח שנוקז.

ב-TAP-IT מחקר פרגמטי, באוכלוסייה המשקפת אמנם מטופלים הנחשבים מתאימים לתורקוצנטזיס לפי הפרקטיקה הקלינית הנוכחית, אך התוצאה של המחקר מראה כי לא הופקה תועלת מהפניה שגרתית לפרוצדורה, ויעילותה בנוזל פלאורלי משני ל HF דורשת מחקר באוכלוסיות סלקטיביות יותר:

• אולי על בסיס תסמינים מתמשכים, שלא מגיבים לטיפול
• נפחי נוזל גדולים יותר
• או חוסר סבילות למשתנים או לטיפול התרופתי המקובל.

למעשה, נוזל פלאורלי משני ל HF מתהווה עקב העלייה בלחצי המילוי, עם קורלציה בין העלייה ב PCWP וב CVP לבין כמות הנוזל הפלאורלי. כך נראה שהיעדר התועלת מתורקוצנטזיס נעוץ בכך שהוא איננו מטפל בלחצי המילוי המוגברים האחראים לנוזל הפלאורלי. אכן, ב-TAP-IT, שתי הקבוצות קיבלו טיפול דה-קונגסטיבי ו-GDMT דומים ולכן כנראה הראו תוצאות קליניות דומות.

אי לכך הפחתת לחצי המילוי צריכה להיות יעד הטיפול העיקרי, ויישום מהיר של GDMT עשוי להוביל בעצמו לשיפור במטופלים המאושפזים עם HF.

הממצאים הנוכחיים מהווים בסיס למחקר עתידי לאישור התוצאות ולהבהרת תפקידו האפשרי של תורקוצנטזיס בחולים עם אי ספיקת לב חריפה ונוזל פלאורלי.

מגבלות

מחקרים התערבותיים לא סמויים נושאים סיכון להטיה, ויש לבחור את התוצא הראשוני בזהירות.

התוצא הראשוני ב-DAOH ל-90 יום, הוא רלוונטי קלינית וסביר שאינו מוטה.

עם זאת, לא ניתן לשלול כי אופיו הלא סמוי של המחקר השפיע על המוטיבציה של הרופא לשחרר או לאשפז מחדש מטופלים,

• בנוסף, קיים סיכון להטיה בתוצאים סוביקטיביים מדווחי-מטופל עם הערכת יתר של השפעת ההתערבות.
• איכות חיים מדווחת מטופל חשופה להטיית שורדים ולהטיית נשירה עקב אי-מענה לסקרים, המתרחשת בעיקר בקרב משתתפים עם מצב בריאותי ירוד, באוכלוסיית מחקר שברירית עם עומס מחלות לבביות ולא לבביות גבוה.

קיימת שונות גדולה יותר מהמצופה בתוצא הראשוני, מה שהפחית את העוצמה הסטטיסטית לזיהוי הבדלים קטנים או בינוניים בין הקבוצות.
אין נתונים על שלמות הדה-קונגסטיה או הניקוז;

• לא בוצעה הערכת פרוטוקולית של מידת הדה-קונגסטיה,
• ודימות בקרה להערכת השפעת הטיפול או התורקוצנטזיס לא בוצעה שגרתית אלא אם היה חשד לסיבוך.

מאידך הנפח החציוני שנוקז ב-TAP-IT היה דומה לנתונים תצפיתיים קודמים, בהם תורקוצנטזיס נקשר להקלה ממושכת בתסמינים בחולים אמבולטוריים יציבים עם אי ספיקת לב כרונית עמידה למשתנים ונוזל פלאורלי בינוני עד קשה.

תורקוצנטזיס בוצע תוך חציון של 22 שעות, היות וכמחצית מהמשתתפים קיבלו טיפול נוגד קרישה שדרש הפסקה של עד יומיים לפני הפרוצדורה; בניתוח תת-קבוצות אקספלורטורי לא הודגמה מגמה מספרית לקיצור משך האשפוז הראשוני במשתתפים שלא קיבלו נוגדי קרישה.

לא ניתן להשליך את התוצאות לאוכלוסייה צעירה יותר עם אי ספיקת לב כמחלה בודדת, וגודל המדגם המוגבל אינו מאפשר הסקת מסקנות לפי ניתוחי תתי-קבוצות, כולל הבדלים בין המינים.

התרשימים באדיבות מחברי המאמר: (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מקור:

A Randomized Controlled Trial of Thoracentesis in Acute Heart Failure. Circulation. 2025; 151:1150–1161. https://www.clinicaltrials.gov.