האם יש להחליף פרדיגמה רבת שנים של מעקב קליני בהיצרות קשה של מסתם ותיני אסימפטומטי?

בהיצרות אאורטלית (ר"ת AS) קשה אסימפטומטית קיימת ההתלבטות מתי להחליף מסתם אאורטלי (ר"ת AVR אם ניתוחית כ SAVR או מלעורית כ TAVR) בנוכחות מקטע פליטה של חדר שמאל (ר"ת LVEF) תקין, דיכוטומית בין:

• פרופילקטית כ- AVR early כדי למנוע הידרדרות עד אי ספיקת לב HF או מוות פתאומי
• לבין מעקב קליני חצי שנתי\שנתי - clinical surveillance (ר"ת CS), כדי להימנע מסיכון הניתוחי וסיבוכי מסתם תותב הכוללים: זיהום\ דימום\קרישה\תסחיפים.

מאידך, יש לזכר שחלק גדול ממטופלי AS לא מדווחים סימפטומים, או לא ערים להם, בעיקר בגיל המבוגר אז קשה להבדיל בין סימפטומים של עייפות\כושר ירוד לא ספציפיים, לבין דרגה תפקודית נחותה הקשורה באמת ל AS קשה. בנוסף, בפרקטיקה היום יומית גישה של CS איננה אופטימלית, היות וטכנית הרבה פעמים לא מבוצעת כנדרש עם מעקב חצי שנתי של הערכה קלינית, אקו קרדיוגרפיה ובטח לא עם מבחני אק"ג מאמץ ר"ת GXT כנדרש להדגים העדר סימפטומים.

ברגע שמופיעים הסימפטומים הידועים, התמותה קופצת ל 30%. כמוכן הסיכון הניתוחי עלול לעלות בעת ההמתנה בגלל החמרת המצב הלבבי.

בחלק מהמחקרים, במטופלים אסימפטומטיים (אמיתיים גם לפי GXT) עם AS קשה, ותפקוד LV תקין, SAVR מוקדם הפחית את התוצא העיקרי\ראשוני של תמותה מכל סיבה, אוטם – MI, שבץ, אשפוז לא מתוכנן בגין HF בהשוואה לאסטרטגיה שמרנית מקובלת של CS.

במחקר ה extension של המחקר AVATAR המקורי יחד עם מחקר RECOVERY ומטא אנליזות קודמות, כולם למעשה רמזו על היתרונות  של גישה של SAVR מוקדם באוכלוסייה בגיל הביניים, אך גישה כזאת עדיין לא אומצה על ידי האיגודים.

שני מחקרים נוספים, מחקר EARLY TAVR ומחקר EVoLVeD הדגימו תוצאות שונות אך באחרון המדגם קטן במטופלים (כלל גם SAVR וגם TAVR) עם עדות לליפת מיוקרדיאלית מסוימת לפי LGE ב CMR, כך שסוגית התזמון והאינדיקציות ל AVR באסימפטומטיים, ללא critical AS עדיין לוטה בערפל מסוים.

מטרת המחקר:

לבצע מטא-אנליזה ברמת מחקר כ Aggregate Data Meta-Analysis של מחקרים אקראיים מבוקרים RCT’s אשר העריכו את השפעת AVR מוקדם בהשוואה לגישת CS במטופלים עם AS קשה אסימפטומטית.

שיטות:

בוצעה סקירת ספרות שיטתית ומטה-אנליזה בהתאם להנחיות Cochrane hand-book וPRISMA 2000.

נאספו פרסומים שדיווחו על תוצאות קליניות ממחקרי RCT’s וממחקרים תצפיתיים בקרב מטופלים אסימפטומטיים עם AS חמורה או חמורה מאוד, לאחר טיפול בהחלפת מסתם SAVR או TAVR או גישה של CS. החיפושים בוצעו במאגרי הנתונים PubMed ו-Embase ב-15 באפריל 2024, תוך שימוש בקריטריונים שנקבעו מראש.

בוצעה מטא-אנליזה של מחקרים שהשוו בין AVR לCS. המחקרים הוערכו כמותית במטא-אנליזה תוך שימוש במודל אפקטים אקראיים. התוצאים שנקבעו מראש כללו תמותה מכל סיבה ותמותה קרדיווסקולרית, אשפוזים לא מתוכננים עקב אירועים קרדיווסקולריים או HF ושבץ.

תוצא ראשוני שנבחר מתוך אנליזת שילוב המחקרים היה תמותה מכל סיבה.

תוצאים שניוניים היו תמותה קרדיווסקולרית, אשפוז לא מתוכנן קרדיווסקולרי או HF, ושבץ.

בוצעו גם אנליזות של תת קבוצות להשוואה בין מחקרי TAVR ל SAVR, אך ללא מחקר EVOLVED אשר כלל גם SAVR וגם TAVR ללא ריבוד לפי שיטת ההתערבות.

תוצאות:

נבחרו 4 מחקרי RCT אשר כללו סך 1,427 מטופלים סך 719 בקבוצת early AVR ו 708 בקבוצת CS.

להגדלה יש ללחוץ על התמונה

תקופת המעקב הממוצעת 4.1 שנים, ממוצע מעקב משוקלל למטופל 49.8 חודש וסה"כ 5,878 שנות-מטופל של נתוני מעקב.

הגיל החציון 73.3 שנים ב IQR 64.5-75.8 שנים.

תוצאים:

תוצא ראשוני בתמותה מכל סיבה לא נצפה הבדל מובהק:

• ב AVR מוקדם עם pooled rate של 9.7%
• ב CS עם pooled rate של 13.7% עם יחס סיכון HR של 0.68 ב CI95% של 0.40-1.17 והטרוגניות בין מחקרים I² של 61% ו P של 0.17.

תוצאים שניוניים

בתמותה קרדיווסקולרית לא נצפה הבדל מובהק:

• ב AVR מוקדם עם pooled rate של 5.1%
• ב CS עם pooled rate של 8.3% עם יחס סיכון HR של 0.67 ב CI95% של 0.35-1.29 והטרוגניות בין מחקרים I² של 50% ו P של 0.23

באשפוז לא מתוכנן קרדיווסקולרי או בגלל HF נצפה שיעור מופחת מובהק עם AVR מוקדם:

• ב AVR מוקדם עם pooled rate של 14.6%
• ב CS עם pooled rate של 31.9% עם יחס סיכון HR של 0.40 ב CI95% של 0.30-0.53 והטרוגניות בין מחקרים I² של 4% ו P קטן מ 0.001.

בשבץ נצפה שיעור מופחת מובהק עם AVR מוקדם:

• ב AVR מוקדם עם pooled rate של 5%
• ב CS עם pooled rate של 2% עם יחס סיכון HR של 0.62 ב CI95% של 0.40-0.97 והטרוגניות בין מחקרים I² של 0% ו P קטן מ 0.03.

אך כאמור נצפתה דרגת הטרוגניות גבוהה משמעותית בין 4 המחקרים בתוצא הראשוני של תמותה מכל סיבה וגם בתוצא שניוני של תמותה קרדיווסקולרית, אך ללא הטרוגניות בתוצאים שניוניים של אשפוז בלתי מתוכנן ושבץ.

לסיכום:

המחקר הנוכחי הוא המטא-אנליזה הגדולה והעדכנית ביותר ברמת מחקרים הבוחנת את השפעת AVR  בגישה המוקדמת לעומת CS בחולים עם AS קשה אך אסימפטומטית. הממצאים העיקריים היו:

1. הפחתה באשפוזים מסיבה קרדיווסקולרית או HF לא מתוכננים
   ביצוע AVR מוקדם היה כרוך בהפחתה יחסית מובהקת של 60% בשיעורי האשפוזים הלא מתוכננים עקב אי-ספיקת לב או סיבות קרדיווסקולריות אחרות, ללא הטרוגניות בין המחקרים.
2. הפחתת שיעור השבץ המוחי
   אסטרטגיית ה-AVR המוקדם כרוכה בהפחתה מובהקת בשיעור השבץ המוחי בהשוואה לגישה CS ללא הטרוגניות בין המחקרים.
3. שיעורי תמותה דומים
   שתי הגישות הראו שיעורי תמותה כללית וקרדיווסקולרית דומים, עם הטרוגניות ניכרת בין ארבעת המחקרים שנכללו בניתוח.

כידוע AS מחלה פרוגרסיבית הנעה בין העדר תסמינים ועד לצורות חמורות הגורמות נזק לבבי בלתי הפיך וסיכון לתמותה. בעוד שהנחיות קליניות ממליצות על AVR לחולים סימפטומטיים, התזמון האופטימלי להתערבות בחולים אסימפטומטיים כאמור שנוי במחלוקת.

מחקרים תצפיתיים הראו כי רוב החולים האסימפטומטיים מפתחים תסמינים תוך 1-2 שנים, עם סיכון תמותה שנתי של 1%-2% במהלך המעקב.

כיום TAVR  חלופה פחות פולשנית מ-SAVR ומהווה טיפול מבוסס היטב עבור מטופלים עם AS קשה (המתאימים לפי ההנחיות הקיימות) לאורך כל טווחי הסיכון הניתוחי. עם זאת, תפקידה בחולים עם AS חמורה אך ללא תסמינים עדיין אינו ידוע.

הבדלי תועלת בהישרדות בהחלפה מוקדמת:

בשונה ממחקרי EARLY TAVR (כלל כאמור רק TAVR כשיטת AVR) ו EVoLVeD (כלל מיעוט TAVR והרוב SAVR) אשר לא הצליחו להדגים יתרון הישרדותי ל TAVR מוקדם, שני המחקרים הקודמים RECOVERY וAVATAR הראו יתרון הישרדותי לSAVR מוקדם לעומת גישה של CS.

1. למרות הפיתוי לייחס את ההבדלים בתועלת ההישרדותית לשיטת ההחלפה (SAVR) שכן זה היה מאפיין מגדיר בשלושה מארבעת המחקרים לעיל (אך כאמור EVoLVeD כלל גם SAVR וגם TAVR ורוב המטופלים בקבוצת ה-AVR המוקדם עברו SAVR), קשה לייחס את ההבדלים האלה לשיטת ההחלפה בתוצאות המחקרים, בהתחשב בתוצאות דומות של הישרדות בינונית וארוכת טווח שדווחו במחקרים אקראיים רבים בעבר בין SAVR ו TAVR.
2. הסבר אפשרי אחר הוא הבדלים בסוגי המטופלים שהוכללו במחקרים. במיוחד, מחקרי RECOVERY ו-AVATAR גייסו מטופלים צעירים יותר (גיל ממוצע 64.5-67.0 שנים) עם AS חמור או קריטי, קבוצה שמצופה להפיק תועלת הישרדותית רבה יותר מהחלפה. לעומת זאת, מחקרי EARLY TAVR ו-EVoLVeD כללו מטופלים מבוגרים יותר (גיל ממוצע 73.4-75.8 שנים) עם AS חמור אסימפטומטי. לאור הבדלים אלה, ייתכן שיהיה מפתה להניח שסיכונים מתחרים הקשורים לגיל ולתחלואה נלווית הפחיתו את התועלת ההישרדותית הפוטנציאלית של התערבות מוקדמת.
3. כמוכן, בחינה מדוקדקת של שיעורי התמותה מראה שהם היו נמוכים יחסית במחקרים החדשים יותר, במיוחד ב-EARLY TAVR וההסבר הסביר ביותר להבדלים בתועלת ההישרדותית בין המחקרים השונים קשור יותר לתוצאות בקבוצות ה CS מאשר בקבוצות ה AVR המוקדם.
4. במיוחד, נראה כי הזמן מהופעת תסמינים ועד להחלפת מסתם היה שונה משמעותית בין מחקרי SAVR למחקרי ה TAVR בקרב מטופלי CS שעברו AVR:

• ב-AVATAR הזמן החציוני מהפיכה לסימפטומטי ל-AVR היה 4.0 חודשים; ב-EVoLVeD, פרק זמן זה היה 3.3 חודשים
• לעומת זאת ב-EARLY TAVR הזמן החציוני מהופעת התסמינים הראשונה ל-TAVR בקבוצת ה-CS היה 32 ימים בלבד. חשיפה ממושכת זו ל-AS חמור וסימפטומטי במחקרי הניתוח כנראה הובילה לשיעורי תמותה גבוהים יותר בזמן ההמתנה ל-AVR במחקרים אלה.

ישנם מספר הסברים אפשריים לעיכוב הארוך יותר ל AVR שנצפה במחקרי הניתוח:

• ייתכן ש במחקרי SAVR מטופלים היססו לעבור ניתוח בשל חשש מסיבוכים לאחר הניתוח והחלמה ממושכת.
• מאידך ייתכן שהעיכובים במעבר לניתוח נבעו ממערכות הבריאות במדינות בהן בוצעו המחקרים (דרום קוריאה, סרביה ובריטניה), שבהן הנגישות לטיפול פחותה מאשר בארה"ב.
• ראוי לציין כי הזמן מהופעת תסמינים ועד להמרה ל AVR ב-EARLY TAVR היה קצר במיוחד, ככל הנראה משום שלפני ההקצאה האקראית כל החולים עברו הערכה מלאה לפני TAVR לכן כאשר הופיעו תסמינים יכלו לעקוף עיכובים מערכתיים רגילים, מה שהוביל לחשיפה קצרה מאוד לתקופה בסיכון גבוה של AS חמור וסימפטומטי שלא תוקן.

לא ברור אם איכות המעקב ומהירות הטיפול שנצפו ב EARLY TAVR ניתנות לשחזור מחוץ למסגרת מחקר קליני, אפילו בארה"ב.

בניגוד לממצאים ההטרוגניים לגבי תמותה AVR מוקדם היה כרוך בירידה יחסית של כ-60% באשפוזים קרדיווסקולריים לא מתוכננים או בשל אי ספיקת לב בהשוואה לCS. ממצא זה חשוב וסביר שהוא משקף את התועלת שבהפחתת העומס שמטיל AS חמור על החדר השמאלי, ובכך מונע נזק לבבי מתקדם.

יתרה מכך, הידרדרות AS אסימפטומטית היא לעיתים בלתי צפויה, ורבים מהמטופלים ב CS מגיעים עם תסמונות חריפות של  acute or progressive valve syndromes משניות להפרעה בתפקוד החדר השמאלי, פרפור פרוזדורים ועוד, כפי שהודגם באנליזה נוספת של EARLY-ACS שהוצגה בכנס ACC האחרון, התסמונות דורגו בתרשים הבא באדיבות המציג בכנס ACC 2025 (להגדלה יש ללחוץ על התמונה):

אירועים כאלה התייצגו תוך זמן חציון של כ 11 חודשים וכרוכים בתחזית חמורה יותר לעומת TAVR מוקדם, כפי המשתקף  ב 2 התרשימים הבאים באדיבות המציג בכנס ACC 2025:

טיפול מוקדם במטופלי AS חמור אסימפטומטיים עשוי לאפשר ביצוע AVR בתנאים יציבים ולא בשלב חריף, שבו הסיכון הפרי ניתוחי גבוה יותר ונזק לבבי בלתי הפיך כבר התרחש.

השכיחות המופחתת של שבץ שנצפתה בקרב מטופלים שעברו AVR מוקדם במחקרים האקראיים שנכללו הייתה בלתי צפויה במידה מסוימת. אחד החששות העיקריים בביצוע AVR מוקדם הוא אפשרות לסיבוכי פרוצדורה כמו שבץ, סיבוכים וסקולריים חמורים או דימום. השכיחות של שבץ משבית סביב הפרוצדורה בשימוש בפלטפורמות TAVR מהדור הנוכחי היא כ-1%-2% במרשמי עולם אמיתי.

שיעורי השבץ שהודגמו במטא אנליזה נוכחית, משמעותית גבוהים יותר במטופלי  AS שלא טופלו תחילה, וייתכן שהחלפת מסתם אאורטלי חולה מוקדמת מפחיתה את הסיכון לאירועים תרומבואמבוליים הקשורים לדגנרציה נוספת של המסתם או להתפתחות AF תת-קליני (עם סיכון גבוה נלווה לתרומבואמבוליה) משך ההמתנה בגישת CS, אך כמובן נדרשים מחקרים פרוספקטיביים נוספים לאישור ממצא זה.

תוצאות המטא-אנליזה הנוכחית מספקות מסגרת לדיון בין חולים למטפלים בנוגע לניהול AS חמור אסימפטומטי.

כידוע מחקר בהרצה EASY AS יספק מידע נוסף בסוגייה חשובה זאת.

היתרונות שנצפו בהתערבות מוקדמת במטא-אנליזה נוכחית, בהפחתה באשפוזים בשל אי ספיקת לב, אשפוזים קרדיווסקולריים לא מתוכננים ושבץ, (ללא חסרונות בטיחותיים) לעומת אסטרטגיית CS מדגישות את הערך הממוקד-מטופל ואת שיפור איכות החיים כתומכים בהתערבות מוקדמת.

היעדר התועלת בתמותה בשני המחקרים האקראיים האחרונים, במיוחד EARLY TAVR מדגיש בעיקר את היתרון האפשרי בגישה פחות פולשנית במידה ומתאפשר מעבר מהיר לטיפול ברגע שמופיעים תסמינים, אם רוצים לשמר הישרדות חופשית מאירועים חדים העלולים להחמיר תחזית.

סך העדויות מארבעת המחקרים האקראיים ומטא-אנליזה זאת עשויים לסייע בשינוי הנחיות קליניות עתידיות.

מגבלות

• העדר גישה לנתוני מטופלים פרטניים בזמן הניתוח, מנע חישוב הערכות קפלן-מאייר לאירועים שליליים, התאמת סיכונים בין מחקרים וניתוחי תת-קבוצות מפורטים.
• היו הבדלים משמעותיים בין המחקרים בתכנון, התערבות, בחירת מטופלים ומעקב; עם זאת, השתמשנו ב-HR כדי להתחשב בכך.
• שיטת ה AVR כללה גם SAVR וגם TAVR והשתנתה בין המחקרים - לכן, ממצאים אלה אינם אמורים להנחות את בחירת הפרוצדורה עבור חולים בודדים עם AS חמור א-סימפטומטי.
• הבדלים בתזמון AVR לאחר אבחנת AS חמור אסימפטומטי עשויים להשפיע על התועלת הצפויה מהתערבות מוקדמת באוכלוסייה זו לעומת CS.
• למרות שהייתה שונות נומינלית בהערכות הנקודתיות של המחקרים שנכללו באנליזות האשפוזים בשל אי ספיקת לב ושבץ, ייתכן שמבחני ההטרוגניות לא היו רגישים מספיק לזיהוי הבדלים אמיתיים בין המחקרים. לכן, היעדר הטרוגניות מובהקת בתוצאות אלה צריך להילקח בזהירות, שכן ייתכן שזה משקף מגבלות כוח סטטיסטי ולא אחידות אמיתית בין המחקרים.
• היעדר מעקב ארוך טווח מונע מסקנות חד-משמעיות לגבי הצורך בהתערבות חוזרת בשל כשל מסתם. אכן, יש לאזן בזהירות את התועלת שבהתערבות מוקדמת במסתם, על בסיס פרטני, מול הסיכון להתדרדרות מבנית של המסתם והצורך העתידי בהתערבויות חוזרות, במיוחד בחולים צעירים שטופלו במסתם ביולוגי.

התרשים באדיבות מחברי המאמר: (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מקור:

Aortic Valve Replacement vs Clinical Surveillance in Asymptomatic Severe Aortic Stenosis. A Systematic Review and Meta-Analysis. JACC. 2025;85:912–922. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.11.006. Editorial; Early Aortic Valve Replacement for

Asymptomatic Severe Aortic Stenosis. New Treatment Paradigms. 923-25. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.12.019.