הקרב על המשקל - מונג'רו או וויגובי?

תרופות מסוימות ממשפחת GLP1-RA (ר"ת של Glucagon-like peptide-1 receptor agonist), כגון ויקטוזה (Liraglutide) ו  Semaglutide (אוזמפיק  ו-wegovy) הציגו בנוסף לשיפור מסוים באיזון T2DM גם ובעיקר השפעה מיטבית בהפחתה בהיארעות MACEי(major adverse cardiovascular events) במטופלי T2DM בסיכון מוגבר, גם ירידה במשקל והפחתת מסת שומן הגוף, כנראה על ידי ויסות הרעב והשובע והפחתת הצריכה הקלורית.

למעשה, השפעות תרופות אלה הם באנלוגיה לאינקרטינים, הורמונים המופרשים מתאי L שבמעי כתגובה לצריכת מזון, מעודדים הפרשת אינסולין תלוית גלוקוז מתאי הבטא בלבלב, ומעכבים הפרשת גלוקגון. במקביל הם גם מווסתים את התיאבון ואת הצריכה הקלורית על ידי הפחתת תחושת רעב, והגדלת תחושת מלאות ושובע לאחר האכילה, המהוה גם את עיקר תופעת הלוואי.

במחקר STEP 5 קבוצת הטיפול ב Semaglutide השיגה הפחתת משקל ממוצעת של 15.2% מהמשקל הבסיסי, הפרש של 12.6 נקודות אחוז לעומת פלסבו והתערבות באורח חיים בלבד.

תרופה חדשה יותר, Tirzepatide גם עם השפעה ארוכת טווח, משלבת במולקולה, בנוסף לאתר הדומה ל GLP1 (ר"ת glucagon like peptide-1) כ GLP1 agonist גם אתר הדומה ל-GIP אינקרטין נוסף (ר"ת gastric inhibitory polypeptide) או בשם אחר Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, ושני מנגנוני הפעולה מווסתים את האיזון האנרגטי בגוף.

ההשפעה המיטבית להפחתת משקל של שתי התרופות משנית לאיתות הקולטנים המופעלים על פני התאים במוח, אך היעדר חפיפה מלאה בין שני הקולטנים, יתכן תאפשר סינרגיזם בשפעול שני הקולטנים במוח, בתוספת להשפעה על רקמת השומן, בה יש ביטוי לקולטני GIP, אך לא לקולטנים ל GLP1.

למעשה, Tirzepatide הדגימה עליונות על Semaglutide כבר במחקר אקראי קודם (ה SURPASS-2), במטופלי T2DM גם ביחס לרמות HgA1 וגם בהפחתת משקל בולטת יותר (סביב 5.5 ק"ג פחות).

מאידך, לא ברור מה היתרון של טירזפטיד על סמגלוטיד בהפחתת משקל במטופלים עם השמנה אך ללא סוכרת.

מטרת מחקר SURMOUNT-5

להעריך את היעילות והבטיחות של המינון המרבי הנסבל של טירזפטיד (10 מ"ג או 15 מ"ג) בהשוואה למינון המרבי הנסבל של סמגלוטיד (1.7 מ"ג או 2.4 מ"ג), בהשוואה "ראש בראש" במבוגרים עם השמנת יתר במחקר קליני אקראי, מבוקר, למשך תקופה של 72 שבועות.

שיטות

מחקר רב-מרכזי  שלב 3b בתווית פתוחה, אקראי ומבוקר, שנערך במשך 72 שבועות ב-32 אתרים בארצות הברית ובפורטו ריקו.

נכללו משתתפים בני 18 ומעלה, בעלי מדד מסת גוף BMI של 30 ומעלה, או BMI של 27 ומעלה ולפחות גורם סיכון אחד שנקבע מראש הקשור להשמנת יתר (יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, דום נשימה חסימתי בשינה או מחלת לב וכלי דם), ודיווחו על לפחות ניסיון דיאטה כושל אחד לירידה במשקל.

הוחרגו מאובחני סוכרת, טיפול כירורגי קודם או מתוכנן עקב השמנת יתר, טיפול בתרופה לירידה במשקל או באגוניסט לקולטן GLP-1 ב-90 הימים שקדמו לסקר, או שינוי במשקל גוף של יותר מ-5 ק"ג ב-90 הימים שקדמו לסקר.

המשתתפים הוקצו באופן אקראי ביחס של 1:1 לקבלת המינון המרבי הנסבל של tirzepatide (10 מ"ג או 15 מ"ג) או המינון המרבי הנסבל של semaglutide (1.7 מ"ג או 2.4 מ"ג). הטיפול ניתן בהזרקה תת-עורית על ידי המשתתפים, פעם בשבוע, במשך 72 שבועות.

ההקצאה האקראית בוצעה באמצעות מערכת מקוונת אינטראקטיבית לפי מאפייני בסיס של

• BMI בתחילת המחקר פחות מ 35 או ≥35
• מין
• מצב טרום-סוכרת כפי שנקבע מבדיקות מעבדה שנערכו לאחר צום.

תוצא ראשוני אחוז השינוי במשקל הגוף מהקו הבסיסי ועד שבוע 72 עם טירזפטייד בהשוואה לסמגלוטיד.

תוצאים שניוניים  עיקריים היו ירידה במשקל של לפחות 10%, 15%, 20% ו-25% וכן שינוי בהיקף המותניים מהקו הבסיסי ועד שבוע 72.

הערכת הבטיחות כללה אירועים חריגים ואירועים חריגים חמורים שהתרחשו במהלך תקופת הדיווח, כולל אירועים חריגים שהובילו להפסקת הטיפול בטירזפטייד או סמגלוטיד. אירועים קרדיווסקולריים חמורים, דלקת לבלב ומקרי מוות נבדקו על ידי ועדת בקרה חיצונית בלתי תלויה.

הוערך שמדגם של 700 משתתפים (350 בכל קבוצה) יספק עוצמה סטטיסטית של כ-90% להראות שטירזפטייד עדיפה על סמגלוטיד מבחינת אחוז השינוי הממוצע במשקל הגוף מהקו הבסיסי ועד שבוע 72.

נקודות קצה רציפות עבור הערכת היעילות נותחו באמצעות מודל ANCOVA.

משתני המודל כללו את הטיפול, ומאפייני בסיס שהוגדרו לעיל של מצב טרום-סוכרת בעת ההקצאה האקראית, מין, וקטגוריית BMI בעת ההקצאה האקראית (פחות מ-35 לעומת 35 ומעלה) וערכי הבסיס כמשתנים מתערבים.

תוצאות:

המחקר נערך בין 21 באפריל 2023 ל-13 בנובמבר 2024.

מתוך 948 משתתפים שנבדקו להתאמה לניסוי, 751 הוקצו אקראיות, ו-750 קיבלו לפחות מנה אחת של טירזפטיד או סמגלוטיד.

סך 85.0% מהמשתתפים השלימו את הניסוי (85.1% בקבוצת הטירזפטיד ו-84.8% בקבוצת הסמגלוטיד), ו-80.2% השלימו את 72 השבועות של הטיפול (81.6% בקבוצת הטירזפטיד ו-78.7% בקבוצת הסמגלוטיד).

הטיפול הופסק בשל תופעות לוואי אצל 6.1% מהמשתתפים בקבוצת הטירזפטיד ו-8.0% בקבוצת הסמגלוטיד. בקבוצת הטירזפטיד, 89.3% מהמשתתפים קיבלו לפחות מנה אחת של 15 מ"ג, ובקבוצת הסמגלוטיד, 92.8% קיבלו לפחות מנה אחת של 2.4 מ"ג.

המאפיינים הדמוגרפיים והקליניים היו דומים בשתי הקבוצות. הגיל הממוצע 44.7 שנים, הרוב נשים (64.7%) ולבנים (76.1%).

המשקל הממוצע היה 113.0 ק"ג, ה-BMI הממוצע 39.4, והיקף המותניים הממוצע 118.3 ס"מ.

משך ההשמנה הממוצע שדווח היה 16 שנים; ל-50.1% מהמשתתפים היו לפחות שתי סיבוכי השמנה.

תוצא ראשוני: שינוי במשקל הגוף

השינוי הממוצע באחוזי משקל הגוף מהקו הבסיסי עד שבוע 72 ב least-squares mean percent:

• עם טירזפטיד מינוס ‎-20.2% ב CI95% של מינוס 19.1-מינוס 21.4
• עם סמגלוטיד מינוס 13.7% ב CI95% של מינוס 14.9-מינוס 17.2 ו P קטן מ 0.001.

טירזפטיד הייתה עדיפה על סמגלוטיד בהפחתת משקל (הבדל מוערך: ‎-6.5 נקודות אחוז; רווח בר-סמך 95%: ‎-8.1 עד ‎-4.9;יP<0.001).

השינוי הממוצע במשקל הגוף בק"ג מהקו הבסיסי עד שבוע 72:

• עם טירזפטיד מינוס 22.8 ק"ג ב CI95% של מינוס 24.1-מינוס 21.5
• עם סמגלוטיד מינוס 15.0ק"ג ב CI95% של מינוס 16.3-מינוס 13.7

יותר משתתפים שטופלו בטירזפטיד מאשר בסמגלוטיד השיגו ירידה של לפחות 10%, 15%, 20% ו-25% מהמשקל ההתחלתי (P<0.001).

משתתפים שטופלו בטירזפטיד היו בעלי סיכוי גבוה פי 1.3, 1.6, 1.8 ו-2.0 להשגת ירידה של לפחות 10%, 15%, 20% ו-25% במשקל, בהתאמה.

19.7% מהמשתתפים בקבוצת הטירזפטיד השיגו ירידה של לפחות 30% במשקל (מדד חקרני), לעומת 6.9% בקבוצת הסמגלוטיד, כלומר הסיכוי להשגת יעד זה היה גבוה פי 2.8 עם טירזפטיד.

בשתי הקבוצות, הירידה במשקל הייתה גבוהה בכ-6% יותר בקרב נשים לעומת גברים.

שינוי בהיקף המותניים

השינוי הממוצע בהיקף המותניים מהקו הבסיסי עד שבוע 72 ב least-squares mean percent:

• עם טירזפטיד מינוס 18.4 ס"מ ב CI95% של מינוס 19.6-מינוס 17.2
• עם סמגלוטיד מינוס 13.0 ס"מ ב CI95% של מינוס 14.3-מינוס 11.7 ו P קטן מ 0.001.

טירזפטיד הייתה עדיפה על סמגלוטיד בהפחתת היקף המותניים (הבדל מוערך מינוס ‎-5.4 ס"מ).

ובגורמי סיכון קרדיומטבוליים לחץ הדם הסיסטולי השתפר:

• עם טירזפטיד שינוי ממוצע מינוס ‎-10.2 ממ"כ
• עם סמגלוטיד שינוי ממוצע מינוס ‎-7.7  ממ"כ

רמות המוגלובין מסוכרר, גלוקוז בצום ושומנים בדם השתפרו עם שני הטיפולים.

הטיפולים, בהתאם למה שנמצא בניסויים קודמים עבור שני הטיפולים בניסוי, השוואה בין קטגוריות הפחתת משקל הראתה כי הפחתות משקל גבוהות יותר היו קשורות לשיפורים גדולים יותר בכל אחד מגורמי הסיכון הקרדיו מטבוליים.

בטיחות

בסך הכול, 76.7% מהמשתתפים שטופלו בטירזפטייד ו-79.0% מאלה שטופלו בסמגלוטייד דיווחו על לפחות תופעת לוואי אחת שהתרחשה או החמירה במהלך תקופת הטיפול.

תופעות הלוואי המדווחות ביותר היו גסטרו-אינטסטינליות (בחילה, עצירות, שלשול והקאה). רוב תופעות הלוואי הגסטרו-אינטסטינליות היו קלות עד בינוניות בעוצמתן והתרחשו בעיקר במהלך שלב העלאת המינון, עם שונות מסוימת בדפוס בין שתי קבוצות הטיפול בניסוי מבחינת שכיחות והימצאות.

תופעות לוואי גסטרו-אינטסטינליות היו הסיבה השכיחה ביותר להפסקת טיפול, ונצפו לעיתים קרובות יותר בקבוצת הסמגלוטייד (21 משתתפים [5.6%]) מאשר בקבוצת הטירזפטייד (10 משתתפים [2.7%]).

תגובות באתר ההזרקה היו שכיחות יותר בקבוצת הטירזפטייד מאשר בקבוצת הסמגלוטייד (8.6% לעומת 0.3%).

תופעות לוואי חמורות דווחו על ידי 31 משתתפים (4.1%) בסך הכול, עם שכיחות דומה בקבוצת הטירזפטייד (4.8%) ובקבוצת הסמגלוטייד (3.5%). מקרה אחד של דלקת לבלב אושר בבדיקה חוזרת.

לא דווחו אירועים קרדיווסקולריים חמורים, מקרי מוות, מקרי סרטן מדולרי של בלוטת התריס או מקרי סרטן הלבלב בקבוצת הסמגלוטייד.

סיכום

מבוגרים עם השמנת יתר אך ללא סוכרת חוו ירידה של 20.2% במשקל לאחר 72 שבועות עם טירזפטיד, בהשוואה לירידה של 13.7% עם סמגלוטייד.

הירידה במשקל הייתה נמוכה בכ-6% בקרב גברים לעומת נשים בשתי קבוצות הטיפול.

• לעומת מחקרים קודמים נכלל אחוז גבוה יותר של גברים (35%), במיוחד בהשוואה לניסויי STEP בקרב אנשים ללא סוכרת, בהם 19 עד 26% מהמשתתפים היו גברים.
• הממצאים הנוכחיים תואמים לתוצאות שדווחו בניסויי SURMOUNT ו-STEP וכן במחקר עוקבה עדכני שהראה ירידה גדולה יותר במשקל עם טירזפטיד לעומת סמגלוטייד.

שיעורי ירידת משקל בהשמנת יתר וחשיבותה:

השילוב של תרופות עם מנגנונים שונים מביא לירידה גדולה יותר במשקל מאשר שימוש ברכיב יחיד. אף על פי שמדובר במולקולה אחת, טירזפטיד מפעילה כאמור שני קולטנים מטבוליים, GIP וGLP-1, להם גם ביטוי וגם תפקוד חופפים ולא חופפים. פעילות הדואל-אגוניזם (dual-agonism) של טירזפטיד עשויה לתרום לירידה במשקל הגדולה יותר שנצפתה עם טירזפטיד לעומת סמגלוטיד, שהוא מונו-אגוניסט (monoagonist) ששימש בניסוי הנוכחי.

בקרב אנשים עם סוכרת סוג 2, הוכחה מערכת יחסים ליניארית בין שיעור ההפוגה המוקדמת במחלה לבין ירידה במשקל של עד כ-10 עד 15%, אך ההמלצות התומכות ביעדים לירידה במשקל בהיקף כזה הן מוגבלות.

בשני מחקרים קליניים עדכניים, 42 עד 50% מהמשתתפים עם דום נשימה חסימתי בשינה בדרגה בינונית עד חמורה והשמנת יתר, שקיבלו טירזפטיד, חוו ירידה בפעילות המחלה לדרגה קלה ללא עייפות או אך הפוגה, כאשר הירידות ממוצעות במשקל של 18 עד 20%.28.

ירידה במשקל בהיקף כזה גדולה משמעותית מהירידה המומלצת של כ-7 עד 11% בהנחיות למטופלים עם דום נשימה חסימתי בשינה הקשור להשמנה. עם דור חדש של תרופות לניהול השמנה, היקפי ירידה גבוהים יותר הופכים לנגישים, עם אפשרות להשגת היעד המומלץ treat to target.

בשני הטיפולים, ככל שגדלה הירידה במשקל, נצפו שיפורים גדולים יותר בגורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים, כולל לחץ דם, רמות סוכר ושומנים בדם, בהתאם לממצאים בדיווחים קודמים.

ההבדלים הממוצעים בין טירזפטיד לסמגלוטיד בגורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים עשויים להיות רלוונטיים קלינית, בהתחשב בכך שירידה בלחץ הדם הסיסטולי של 2 עד 5 מ"מ כספית הוכחה כמפחיתה את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים.

הערכת השפעת הירידה הגדולה יותר במשקל על הפחתת גורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים עשויה לתרום לשיפור קבלת ההחלטות המשותפת, בכך שתסייע בבחירת יעדי טיפול.

כך בקרב המשתתפים שירדו לפחות 20% ממשקלם במהלך הטיפול והיו להם נתונים זמינים בשבוע 72 (46.5% מהמשתתפים בקבוצת הטירזפטיד ו-26.1% בקבוצת הסמגלוטיד), הירידה הממוצעת בלחץ הדם הסיסטולי נעה בין 9.1 ל-17.5 מ"מ כספית, בהשוואה לירידה של 3.4 עד 6.7 מ"מ כספית בקרב אלו שירדו פחות מ-10% ממשקלם.

ירידה גדולה יותר במשקל, כולל במהלך טיפול עם סמגלוטיד וטירזפטיד, משפרת בדרך כלל את איכות החיים, בעיקר באמצעות שיפור בתפקוד הפיזי.

למרות שחלק מהמטופלים לא יזדקקו לירידה משמעותית כל כך במשקל, הממצאים של שיפור בבריאות עם ירידה גדולה יותר במשקל תומכים ברלוונטיות הקלינית של המחקר הנוכחי, כיוון שרוב המשתתפים שקיבלו טירזפטיד ירדו לפחות 15% ממשקלם, וכשליש מהם ירדו לפחות 25%, בהשוואה ל-16.1% מהמשתתפים שקיבלו סמגלוטיד.

בהיקף המותניים - הירידה הנוספת של 5.4 ס"מ עם טירזפטיד לעומת סמגלוטיד היא גם בעלת חשיבות קלינית. בניתוח משולב רחב של היקף מותניים ותמותה, כל עלייה של 5 ס"מ בהיקף המותניים ניבאה עלייה של 7% בתמותה בקרב גברים ו-9% בקרב נשים. בהתאם לנתונים אלו, הנחיות שפורסמו הדגישו את החשיבות של טיפול בהשמנה בטנית ושאיפה לירידה של לפחות 4 ס"מ בהיקף המותניים.

מה לגבי מחקרי תוצא CVOT’s - בעוד שסמגלוטיד הראה תועלת בתוצאים קרדיווסקולריים אצל אנשים עם השמנת יתר והיסטוריה של מחלות לב וכלי דם (ר"ת CVD) במחקר SELECT (השפעות סמגלוטיד על תוצאות קרדיווסקולריות באנשים עם עודף משקל או השמנת יתר), מחקר SURMOUNT-MMO המתבצע כעת עם טירזפטיד עשוי לספק נתונים לגבי מניעת CVD אצל אנשים עם השמנת יתר והיסטוריה  של CVD, וכן אצל אלו הנמצאים בסיכון גבוה למחלות אלו.

העדפות המטופלים הן מרכיב חיוני בקבלת החלטות משותפת; עם זאת, הנחיות ישנות יותר פירטו כי מטרות הירידה במשקל של מטופלים אינן ריאליות לעיתים קרובות, והן נכתבו בתקופה שבה ההתערבויות הזמינות הביאו לירידה של 5 עד 10% בלבד.

לאחרונה, מחקר OBSERVE דיווח שמבוגרים עם השמנת יתר עשויים להציב לעצמם מטרות ירידה במשקל של מעל 10%, במיוחד אלו עם השמנת יתר מדרגה II ו-III, המעדיפים ירידה של 20% או יותר.

במחקר, הירידות במשקל לא היו מופרזות קלינית, שכן כ-85% מהמשיבים צפויים להישאר עם עודף משקל או השמנת יתר לפי מדד BMI גם לאחר השגת משקל היעד.

לגבי תופעות הלוואי - טיפול שמתאים להעדפות המטופל עשוי להוביל להיענות גבוהה יותר ולתוצאות טיפול טובות יותר.

גם לטירזפטיד וגם לסמגלוטיד היו פרופילי בטיחות דומים לאלו שנצפו במחקרים קודמים. כפי שנצפה בדרך כלל בטיפולים מבוססי אינקרטין, תופעות לוואי במערכת העיכול היו בעיקר קלות עד בינוניות, הופיעו בעיקר במהלך העלאת המינון, והובילו להפסקת טיפול בתדירות גבוהה יותר עם סמגלוטיד מאשר עם טירזפטיד.

קבוצת הטירזפטיד חוותה יותר תגובות במקום ההזרקה מאשר קבוצת הסמגלוטיד, דבר התואם לממצאים מניסויי SURMOUNT אחרים. בניסוי הנוכחי, לא דווח על משתתפים שחוו תגובות חמורות במקום ההזרקה, ולא דווח על הפסקת טיפול בניסוי בשל תגובות אלו.

במחקר זה, טיפול בטירזפטיד (המוכר כמונג'רו בארץ), אגוניסט כפול של קולטני GIP ו-GLP-1, היה עדיף על טיפול בסמגלוטיד (המוכר כווגובי במינונים עד 2.4 מ"ג), אגוניסט סלקטיבי של קולטני GLP-1, בכל הנוגע לירידה במשקל הגוף ובהיקף המותניים.

מגבלות

המחקר לא היה סמוי; מאידך, העקביות של הממצאים הנוכחיים יחד עם מחקרים סמויים קודמים מחזקת את הכלליות שלהם.

לגבי המינון אמנם המחקר הגדיר כיעד את מקסימום המינון הנסבל בשתי התרופות, דבר העלול להוביל להטיה מסוימת, מאידך יתכן והמטרה הייתה לחכות תנאי עולם אמיתי.

התרשים באדיבות מחברי המאמר: (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מקור:

Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. Epub on May 11, 2025, at NEJM.org.1-11. DOI: 10.1056/NEJMoa2416394