לעיתים התרופות הקלאסיות לא מצליחות לשפר סימפטומים במטופלים עם קרדיומיופתיה היפרטרופית חסימתית (ר"ת HOCM).
במקרים אלה, כאשר מפל הלחץ באפיק המוצא LVOT נשאר (למרות הטיפול התרופתי האופטימלי) עדיין ≥50 ממ"כ במנוחה, או בעקבות פרובוקציה, הפתרון הפולשני, ה septal reduction therapy (ר"ת SRT), אם באמצעות כירורגיה septal myomectomy או באמצעות אבלציה סלקטיבית במחיצה באמצעות אלכוהול percutaneous alcohol septal ablation, עשויים לשפר אמנם את המצב הסימפטומטי, אך גם כרוכים בסיכון תחלואה ואך תמותה. כמו כן, SRT זמין לרב רק במרכזים ייעודיים המתמחים בכך.
כידוע סוג חדש של טיפול תרופתי (myosin inhibitors המעכבים את הזיקה העודפת שבין אקטין-מיוזין ולכן את יצירת כוח הסרקומר), מפחית את ה hypercontractility ומשפר את ה lusitropy, שיפורים המפחיתים את המפל ב LVOT וכך מפחיתים את הסימפטומים במטופלי HOCM, כפי שכבר הוכיחו התרופות בקבוצה כגון mevacamten ו aficamten.
המחקרים במטופלי HOCM עם mevacamten הדגימו תוצאי יעילות מיטביים:
- עם שיפור סימפטומטי והמודינמי שהוכחו תחילה במחקר EXPLORER-HCM
- ובהמשך במחקר VALOR-HCM שהדגים השפעות חיוביות על תפקוד דיאסטולי ועל שינוי מבני בשריר הלב, כולל שיפור במדדי העיבור של חדר שמאל (LV strain), בגודל ובתפקוד של הפרוזדור השמאלי (LA) במידת ה MR המתלווה לעיתים, עם ירידה ברמת הסמנים הביולוגיים.
- תוצאי יעילות אלה גרמו לכך ש 76.8% מ המטופלים (שסבלו מ intractable symptoms למרות הטיפול התרופתי המקובל מקסימלי נסבל) ב mevacamten, לא נזקקו יותר לטיפול ב SRT לאחר 16 שבועות במחקר המקורי.
- תוצאות מיטביות נצפו גם אצל מטופלים שהשתתפו בקבוצת הביקורת (הפלצבו) והצטרפו לקבוצת הטיפול לאחר 16 שבועות במחקרי המשך מעקב.
הטיפול ב myosin inhibition אושר FDA, קיבל המלצת AHA\ACC דרגה I ב 2022. גם בארץ לאחרונה נכנס לסל הבריאות.
מאידך יש לזכור שקיים סיכון מסוים עם טיפול ב mavacamten במטופלי HOCM שבין 7-10% להוריד את ה LVEF מתחת 50% משנית לדיכוי יתר של contractility, לכן נדרש מעקב לטווח ארוך יותר, הזמין במחקר VALOR-HCM.
מטרת מחקר
לדווח על תוצאות הבטיחות והיעילות ארוכות הטווח של מחקר VALOR-HCM לאורך 128 שבועות (סיום הטיפול) בקרב מטופלים שחולקו אקראית:
- למקבלי mavacamten מיום 1 עד שבוע 128
- וכן בקרב מטופלים שחולקו אקראית לקבוצת הפלצבו ועברו לטיפול ב-mavacamten למשך 112 שבועות של חשיפה (משבוע 16 עד שבוע 128).
שיטות:
כזכור המחקר המקורי VALOR-HCM כ
A Study to Evaluate Mavacamten in Adults With Symptomatic Obstructive HCM Who Are Eligible for Septal Reduction Therapy
היה מחקר אמריקאי רב מרכזי (ב19 מרכזים) פאזה 3, כפול סמיות אשר הקצה אקראית מטופלי HOCM עם:
- מפל הלחץ ב LVOT ≥50 ממ"כ במנוחה או בעקבות פרובוקציה, ו LVEF של 60% ומעלה
- בהם מתקיימות הנחיות מ 2011 ל SRT (ז.א. סובלים עדיין מ intractable symptoms למרות טיפול אופטימלי מקובל)
- לטיפול ב mevacamtem של 5 מג' עד 15 מג' בהתאם לטיטרציה בהתאם למדדי מפל LVOT ומקטע הפליטה LVEF, מבוקר פלצבו
- בריבוד לפי תכנון מקורי של סוג ה-SRT (מיאקטקטומיה או אבלציה באלכוהול) ומדרג NYHA.
לאחר 32 שבועות, המטופלים וצוות המחקר נותרו עיוורים להקצאה המקורית של הטיפול, והתאמות המינון התבססו על מדידות LVEF ועל המפל לחץ ב LVOT.
אם ה -LVEF ירד מתחת ל-50% במהלך הטיפול, הטיפול בmavacamten הופסק זמנית, עם מעקב של 2 עד 4 שבועות. אם ה-LVEF היה ≥50% באותה עת, הטיפול ב-mavacamten חודש במינון נמוך יותר ברמה אחת.
הקריטריונים להפסקה קבועה של הטיפול כללו שתי מדידות LVEF מתחת ל-50% במינון הנמוך ביותר של 2.5 מ"ג, או ירידה ב-LVEF ל-30% ומטה בכל שלב במהלך המחקר.
מחקר ההארכה הנוכחי מדווח:
- על 128 שבועות של חשיפה לתרופה (בקבוצת המקור של mavacamten) או
- על 112 שבועות (שבועות 16–128) של חשיפה לתרופה עבור קבוצת הפלצבו שהפכה גם לקבוצת mavacamten.
תוצא ראשוני של יעילות משלב של שיעור המטופלים שהמשיכו ל SRT בתום תקופת המחקר או עדיין מתקיימים ההנחיות eligible ל guidelines AHA\ACC מ 2011 לביצוע SRT.
תוצאים שניוניים כללו שינויים מהבסיס:
- במפל לחץ ב LVOT
- במדרג NYHA
- בשאלון KCCQ
- ברמות סמנים NT-proBNP וטרופונין
- במדדי אקו-קרדיוגרפיה מרובים נוספים המקובלים בהגדרת HOCM
תוצאי הבטיחות כללו את שכיחות LVEF מתחת ל-50%, תמותה, אשפוז עקב אי-ספיקת לב, ופרפור פרוזדורים (AF) או טכיאריתמיה חדרית.
תוצאות:
סך 112 מטופלים גויסו בגיל ממוצע 60±12 שנים, 51% גברים, ו 93% היו עם סימפטומים בדירוג NYHA של III\IV ו מפל ממוצע ב LVOT היה לאחר מאמץ 84±35.8 ממ"כ.
נכללו באנליזה נוכחית מתוך 112 מטופלים עם תסמינים חמורים שגויסו - הוצאו 4 מהקבוצה המקורית של הפלסבו מתוכם 2 מטופלים שעברו טיפול ב SRT במהלך 16 השבועות הראשונים ו 2 שפרשו מהמחקר לפני 128 שבועות. סך 108 נשארו להערכה בתום שבוע 128 מתוכם:
- סך 56 שהיו בקבוצת הטיפול ב mavacamten במקור
- ו 52 שעברו מפלסבו ל-mavacamten לאחר 16 שבועות בסיום המחקר המקורי.
מאפיינים דמוגרפיים וקליניים:
- הגיל הממוצע היה 60.3 שנים, ו-50% היו גברים.
- כל המטופלים סימפטומטיים ב 94% מדרג NYHA III/IV, תחת טיפול מקסימלי נסבל ב HOCM, כאשר רובם (46%) טופלו במונו-תרפיה של חוסמי בטא
- ה LVEF הממוצע 68±4%
- מפלי הלחץ הממוצע ב LVOT - במנוחה, בוולסלבה ולאחר מאמץ - היו בהתאמה 50±31, 77±30 ו-84±35 מ"מ כספית.
תוצא ראשוני משלב שיעור מטופלים שעברו SRT או eligible ל SRT בתום שבוע 128, אירע ב 15.7%, בסך 17 מתוך 108 מטופלים - תוצאה דרמטית:
- סך 7 עברו SRT
- רק 1 עדיין eligible ל SRT
- וב 9 לא ניתן היה להעריך את מצב ה-SRT שלהם. מטופלים סווגו כבלתי ניתנים להערכה אם לא ניתן היה להעריך עבורם את משלב תוצא ראשוני בשבוע 128. שבעה מתוך 9 המטופלים עזבו את המחקר לפני שבוע 128 מסיבות שונות 1 לא ניתן היה ליצור עמם קשר, 1 נפטר, 2 חזרו בהם מהסכמתם, 2 עמדו בקריטריונים להפסקת קבועה של mavacamten ו-1 הוצא מהמחקר עקב אי-ציות חמור.
שני מטופלים נוספים השלימו מעקב עד שבוע 128 אך לא היו להם מספיק נתונים לאנליזה.
תוצא ראשוני בריבוד ל 2 קבוצות המחקר נצפה:
- בקבוצת ה-mavacamten המקורית ב 8 מתוך 56 (14.3%)
- בקבוצת הפלצבו שהפכה ל-mavacamten ב 9 מתוך 52 (17.3%).
מעבר ל SRT רק ב 7 מתוך 108 או ב 6.4% בכלל ובריבוד ל 2 קבוצות המחקר:
- בקבוצת ה-mavacamten המקורית ב 3 מתוך 56 (5.4%)
- בקבוצת הפלצבו שהפכה ל-mavacamten ב 4 מתוך 52 (7.7%).
בתום 128 הימים סך 95 מטופלים בחרו לעבור לטיפול מסחרי ב-mavacamten פלוס 1 הממתין לאישור מבטחי הבריאות.
תוצאים שניוניים
סטטוס סימפטומים:
שיפור במדרג NYHA בתום שבוע 128
בסך 87 מתוך 108 (80.5%) מטופלים הודגם שיפור של דרגה ≥1, וב-52 מתוך 108 (48.1%) הודגם שיפור של ≥2 דרגות NYHA ובריבוד לקבוצות המחקר:
- בקבוצת ה-mavacamten המקורית ב 48 מתוך 56 (85.7%) השיגו שיפור של ≥1 ו 30 מתוך 56 (53.6%) השיגו שיפור של ≥2 דרגות.
- בקבוצת הפלצבו שהפכה ל mavacamtem ב 39 מתוך 52 (75.0%) השיגו שיפור של ≥1 ו-22 מתוך 52 (42.3%) השיגו שיפור של ≥2 דרגות.
מדדים באקו-קרדיוגרפיה:
מצב מדד SAM חמור:
- בתחילת המחקר ב-50 מתוך 92 (54.3%)
- בתום 128 שבועות ב 3 מתוך 92 (3.3%).
סטטוס MR לפחות בינוני:
- בתחילת המחקר ב 22 מתוך 90 (24.4%)
- בתום 128 שבועות ב 10 מתוך 90 (11.1%).
נצפו שיפורים עקביים לאורך הזמן בכל המדדים תפקודיים, המעבדתיים, וכמעט בכל ההמודינמיים מהבסיס בשתי תת-הקבוצות, כמו גם בכלל מדגם המחקר כפי שמתואר בטבלה: (להגדלה יש ללחוץ על הטבלה)
תוצאי בטיחות:
שכיחות מתוקננת לחשיפה לכל 100 שנות-מטופל (המשך כולל של הניסוי וכן בין שבועות 56 ל-128).
- האירועים השליליים הרלוונטיים הנפוצים ביותר היו עייפות וסחרחורת, שהתרחשו ב-18 (16.7%) ו-16 (14.8%) מהמטופלים, בהתאמה.
- נצפתה ירידה ב-LVEF ל-<50% מיום 1 ועד שבוע 128, ב-15 (13.9%). חשוב לציין כי 18 אירועים של LVEF <50% התרחשו ב-15 מטופלים ייחודיים, מתוכם 5 מטופלים חוו ירידה ב-LVEF ל -<50% ו-7 מטופלים חוו AF חדש בין שבועות 56 ל-128. מבין 5 מטופלים אלה, 3 היו מטופלים חדשים שחוו LVEF <50% בפעם הראשונה, ו-2 חוו ירידה שנייה ב-LVEF <50% . רק ב 3 מטופלים הפסקת הטיפול נותרה לצמיתות (בהמשך הסקירה בפסקת הפסקת טיפול).
- הופעה חדשה של AF ב-11 (10.2%).
נתונים אלו תורגמו להיארעות מתוקננת לחשיפה לכל 100 שנות-מטופל של 5.41% ירידת LVEF < 50% ו AF של -4.55%.
ממוצע ה-LVEF נשאר בטווח הנורמה בשתי הקבוצות.
הפסקת טיפול ב mavacamtem:
- הפסקה לצמיתות של הטיפול ב mevacamten כפי שדווח בעבר, בין יום 1 לשבוע 56, סך 3 מטופלים הפסיקו לצמיתות לפי קריטריוני הפרוטוקול: 2 בשל LVEF <30% ומטופל אחד בשל LVEF <50% במינון הנמוך ביותר של 2.5 מ"ג בשתי בדיקות אקו לב שונות במהלך הניסוי עד שבוע 56. האירוע השני התרחש בשבוע 56.
- לא נוספו מטופלים שנדרשו להפסקה קבועה של הטיפול בין שבועות 56 ל-128.
- הפסקה זמנית של הטיפול ב mavacamten בסך 12 מטופלים (11.1%) נדרשו בשל LVEF <50% לפי הפרוטוקול, כולם חודשו במינון נמוך יותר לאחר הפסקה של 2 עד 4 שבועות. כל 12 המטופלים הראו שיפור ב-LVEF ל-≥50% במעקב והמשיכו בטיפול.
לגבי הצורך לתרופות נוספות הודגם:
- שרק 14 מתוך 108 (13%) נדרשו לשני טיפולים או יותר בנוסף ל mevacamten
- שבכ-25% מהמטופלים, ניתן היה להסתפק בטיפול רקע יחיד ל -HOCM (הנפוץ ביותר הוא חוסמי בטא)
- וניתן להפחית את השימוש בשני או שלושה טיפולי רקע ל-HCM ביותר מ-50%.
לסיכום
הממצא העיקרי במחקר - mevacamten הוביל לאחוז נמוך של מטופלי HOCM שטופלו או נותרו eligible לטיפול ב SRT, כך ש-84.3% לא נזקקו לו יותר בתום 128 שבועות.
זה מצביע על כך ש-mevacamten מהווה טיפול תרופתי יעיל ארוך טווח כאלטרנטיבה ל-SRT ואכן בסיום רוב המטופלים בחרו לעבור לטיפול מסחרי ב-mevacamten.
הטיפול ב-mevacamten הוביל לשיפור משמעותי ומתמשך בתסמינים ובאיכות החיים בטווח הארוך.
בשבוע 128, שיעורים של 80.5% ו-48.1% מהמטופלים הדגימו שיפור של ≥1 ו-≥2 דרגות NYHA מהמצב הבסיסי, בהתאמה.
נצפה שיפור משמעותי ומתמשך בציון הסיכום הקליני של שאלון KCCQ של 14.2 נקודות, שהיה גבוה בהרבה ממה שדווח בעבר במחקרים אחרים על אי-ספיקת לב.
בנוסף לשיפור קצר הטווח שתואר באנליזות קודמות של המשך המחקר, חשיפה ממושכת ל-mevacamten הדגימה שינויים חיוביים עקביים ומתמשכים שנצפו בבדיקות אקו-לב סדרתיות בכל קבוצת הניסוי.
- שינויים אלה התבטאו בשיפור משמעותי ומתמשך במדדים אקו-קרדיוגרפיה, כולל מפל הלחץ ב LVOT במנוחה ובתיגר, סמנים ביולוגיים, מדד E/e', עובי IVS, מדד מסת החדר השמאלי ומדד נפח הפרוזדור השמאלי בשבוע 128.
- כמו כן, הודגם שיפור עקבי ומתמשך במדדי עיבור גלובלי אורכי של החדר השמאלי GLS ושל הפרוזדור השמאלי עד שבוע 56. ממצאים אלה מצביעים על תוצאות חיוביות ארוכות טווח של mevacamten על תפקוד הדיאסטולי של LV.
בשל מנגנון הפעולה של מעכבי מיוזין לבבי, יש צורך במעקב קפדני אחרי תפקוד סיסטולי של LV למניעת ירידה מוגזמת בתפקוד.
במחקר VALOR-HCM נעשה מעקב אקו-קרדיוגרפיה להערכת מינון ובטיחות, גישה מעשית, קלינית וזמינה יותר בהשוואה למדידת רמת mevacamten בפלזמה.
למרות ש-12 מטופלים הפסיקו זמנית את הטיפול עקב ירידה חולפת בLVEF במהלך המחקר, כולם נותרו ללא תסמינים וחזרו לטיפול במינון נמוך יותר.
כפי שתואר לעיל, 3 מטופלים עמדו בקריטריונים להפסקת טיפול לצמיתות, ושאחד מהם חווה מוות לבבי פתאומי.
שיעור הירידה בLVEF בהשוואה לדיווחים קודמים, כנראה קשור ל:
- התאמת מינון אגרסיבית וסמיות במחקר הנוכחי, בו 26% מהחולים קיבלו את המינון הגבוה ביותר של 15 מ"ג
- ומטופלים סימפטומטיים יותר עם מחלה מתקדמת שדרשו מינון גבוה יותר. בקרב קבוצות דומות של המטופלים ב mevacamten מסחרי, שיעור הסימפטומטיים ביותר NYHA דרגה III נמוך יותר, ופחות מטופלים מקבלים את המינון הגבוה ביותר של mevacamten (15 מ"ג). נתון זה כנראה משתקף בשיעור נמוך בהרבה של מטופלים שדרשו הפסקת טיפול זמנית בעולם האמיתי שבין 2-3%. שיעור המטופלים שאושפזו עקב אי-ספיקת לב, הפסקת טיפול קבועה או SRT לאחר מכן היה נמוך במיוחד בקבוצות המחקר.
ממצאים אלו עשויים להצביע על הטית בחירה בקרב אוכלוסיית המחקר הנוכחי, שבחרה מטופלים סימפטומטיים יותר עם מחלה מתקדמת לעומת כלל אוכלוסיית מטופלי HOCM.
מחקרים ארוכי טווח נוספים עשויים לסייע בקביעת הבטיחות ארוכת הטווח של טיפול ממושך ב-mevacamten להימנעות מתמשכת מביצוע SRT.
שיעור AF חדש במהלך הטיפול היה דומה למחקרים קצרי טווח מבוקרי פלסבו. מחקר ארוך טווח נוסף של טיפול ב-mevacamten למשך 252 שבועות דיווח שיעור דומה של אירועי AF חדשים.
לשם השוואה לאחר SRT בכלל, שיעור ה-AF דווח כללית כ-34% ו 23% מקרים חדשים לאחר myomectomy, כאשר 19% פיתחו AF מעבר ל-30 יום לאחר הניתוח.
במחלה עם שכיחות גבוהה יחסית של AF קשה מאוד להוכיח קשר סיבתי בין טיפולים אלו ל AF.
ובכן בניתוח מפורט מ VALOR-HCM הודגם כי לאלה עם היסטוריה של AF היה נפח LA גבוה יותר ומדדי עיבור של LA נמוכים יותר לעומת אלה ללא היסטוריה של AF.
בעוד שממצאי נסיגה בנפח LA ושיפור בעיבור של LA בטיפול ממושך ב mevacamten מעודדים, נותר להיבדק האם השינויים יתורגמו להפחתת שיעור הAF בקרב מטופלים אלה.
צורך בתרופות נוספות קלאסיות ייעודיות בסיום המחקר - הודגם כאמור לעיל:
- שרק 14 מתוך 108 (13%) נדרשו לשתי תרופות או יותר בנוסף ל mevacamten
- בכ-25% ניתן היה להסתפק בטיפול רקע יחיד ל-HOCM הנפוץ ביותר - חוסמי בטא
- ניתן להפחית את השימוש בשניים או שלושה טיפולי רקע ל -HOCM ביותר מ-50%.
השימוש הגובר ב mevacamten מצריך דיון מחודש על תפקיד ה SRT במטופלי HOCM.
בעוד ש-SRT במיוחד אם מבוצע במרכזים גדולים, נותר כהנחיה מדרג I במטופלי HOCM, השונות בתוצאים של SRT גבוהה, עם סיכון גבוה לתחלואה ותמותה במרכזים קטנים.
אנליזה עדכנית הראתה שלמרות קשר מובהק בין נפח פעילות SRT לתוצאים ארוכי טווח, 70% מה-SRT בארה"ב מבוצעים במרכזים קטנים. מאחר שיש מעט מרכזים גדולים ל SRT הנגישות של מטופלים לתוצאות אופטימליות של SRT מוגבלת.
קיים צורך לא ממומש באלטרנטיבות לא פולשניות טובות יותר מ-SRT עבור מטופלי HOCM. דו שיח משותף בין מטופלים למטפלים יישאר חשוב, במיוחד עם השימוש הנרחב יותר בתרופה זו לאחר אישור רגולטורי אשר כבר קיים בארץ.
הנתונים הנוכחיים על mevacamten ממחקר VALOR-HCM צריכים להישקל גם בהקשר של aficamten, מעכב מיוזין שני עם משך מחצית חיים קצר יותר.
המחקר SEQUOIA-HCM פאזה 3, דיווח לאחרונה על תוצאות חיוביות.
בעוד שהתרופות לא הושוו ישירות זו לזו, היו הבדלים משמעותיים בעיצוב המחקרים, כולל הבדלים בקריטריונים להכללה בהתבסס על מדרג NYHA, הבדלים בפרמטרים העיקריים של זכאות לSRT ושיעור גבוה יותר של טיפולי רקע ל-HOCM ב-VALOR-HCM.
למרות הבדלים אלו, נצפה שיפור קצר טווח דומה ב LVEF, במפל הלחץ ב-LVOT ודרגת NYHA בשני הניסויים, אך בעוד שהמחקר הנוכחי הדגים שרוב המטופלים לא נזקקו או לא נותרו זכאים ל-SRT במהלך המעקב, בתת-קבוצה של SEQUOIA-HCM משך ה-eligibility ל-SRT הופחת באופן משמעותי, ונצפה שיעור נמוך של ירידת LVEF מתחת ל 50% - רק ב 3.5% (ללא התלקחות אי ספיקת לב או צורך בהפסקת טיפול).
אם יש הבדלים ביעילות ארוכת הטווח של שתי התרופות נותר להיבדק.
מגבלות
מדד היעילות מונע מהפחתת ה eligibility להמלצות ל-SRT ולא על ידי החלטת המטופלים לא לבצעו.
האם mevacamten יכול למנוע תוצאות שליליות אחרות המושפעות לטובה מ-SRT כגון מוות פתאומי - לא ניתן להעריך בקבוצת המחקר המוגבלת בגודלה ובמשך המעקב.
המחקר הנוכחי כלל בעיקר מטופלים לבנים שטופלו במרכזים גדולים ל-HOCM בארה"ב עם תוצאות טובות ל-SRT ולכן קשה להסיק מסקנות לגבי אוכלוסיות אחרות או אזורים אחרים בעולם.
התרשימים באדיבות מחברי המאמר: (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)
מקור:
Mavacamten in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction: Week 128 Results From VALOR-HCM. Circulation. 2025; 151:1378–1390. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072445
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
