השילוב הקטלני של AS קשה אך מפל וזרימה לא תואמים לשטח המחושב בנוכחות MR חמור

ברכות לד"ר שני דהן עם פרסום המאמר בכתב העת החשוב.

מטופלים עם חשד להיצרות קשה של מסתם אאורטלי AS, לפי חישוב שטח המסתם AVAי≤ 1 ס"מ² אך עם חוסר התאמה discordance למפל ע"פ המסתם באקו קרדיוגרפיה, כקבוצת discordant low gradient AS  (ר"ת DLG-AS כאשר המפל הממוצע מתחת 40 ממ"כ), מתוארים ב כשליש ממקרי AS קשה.

בהתאם למקטע הפליטה של חדר שמאל (ר"ת LVEF) ואינדקס נפח הפעימה (ר"ת SVi), ניתן להבדיל כידוע בין 3 אפשרויות של DLG-AS:

1. או low flow low gradient AS classical אם LVEF ירוד < 50% וגם SVi ירוד < 35 מל\מ²
2. או paradoxical low flow low gradient AS אם LVEF שמור אך SVi ירוד < 35 מל\מ²
3. או AS normal flow low gradient.

מצב של paradoxical low flow low gradient AS ר"ת PLFLGAS שתואר לראשונה ב 2007, מהווה אתגר אבחנתי וטיפולי. האתגרים נובעים מחוסר ודאות לגבי:

• האבחנה - חומרת ה AS האמיתית
• התהליכים הפתופיזיולוגיים שמגדירים מצב זה
• ומה אסטרטגיית הטיפול המועדפת.

בנוסף, מטופלים אלה מסווגים לעיתים קרובות בטעות כבעלי היצרות בדרגה בינונית, מה שמוביל לפחות הפניות או עיכוב לביצוע החלפה - AVR, ולתוצאות קליניות גרועות יותר.

ההתפתחות של מצב הזרימה הנמוך low flow בPLFLGAS מיוחסת בדרך כלל לפיזיולוגיה רסטריקטיבית המאופיינת בהיפרטרופיה של החדר השמאלי (LV) הגורמת חלל LV קטן יותר, וההפרעה במילוי LV, המובילים לירידה בזרימה דרך LVOT. בנוסף, פגיעה בכושר ההתכווצות של שריר הלב תת קלינית, בעיקר הפחתת עיבור אורכי כללי ר"ת GLS, גם תורמת לפרופיל ההמודינמי הנ"ל.

אי-ספיקה של המסתם המיטרלי (MR) השכיחה במצבי AS קשה, מהווה כמובן שילוב גרוע עקב עומס הלחץ ה afterload על LV עקב AS, המוביל לעלייה במפל הלחץ על ה MV במהלך הסיסטולה, וכתוצאה מכך לעלייה בנפח הדליפה (ה MR) עבור כל שטח פתח אפקטיבי EROA נתון של הדלף. לפיכך AS מחמירה כל MR.

תופעה זו מסבירה מדוע MR במיוחד שניוני לרוב, נסוג לאחר AVR משני להפחתה בעומס הלחץ על LV.

ה MR עצמו "גונב" חלק מזרימת הדם קדימה דרך AV עקב הסטה אחורנית דרך MV לחלל בלחץ נמוך – ל LA, ועלול לגרום למצב של low outflow ובכך בנוכחות AS לתרום להתפתחות PLFGAS.

סיבות נוספות כגון פרפור פרוזדורים, TR משמעותי, פגיעה בתפקוד RV גם עלולים לתרום במטופלי AS ל PLFLGAS.

למעשה MR משמעותי הוכח כגורם התורם למצב הזרימה הנמוך בPLFLGAS ועלול להשפיע על הדיוק האבחוני של מדידות AVA התלויות - flow.

מספר מחקרים ומטה-אנליזות דיווחו כי החלפת המסתם AVR משפרת את התוצאים בקרב מטופלים עם PLFLGAS חמורה.

ההנחיות ACC\AHA כיום ממליצות:

• לבצע בדיקת CT ללא חומר ניגוד - לאבחון מדרג הסידן של המסתם- AV-CS לאשר את חומרת PLFLGAS
• לשקול AVR במטופל סימפטומטי לאחר שאושרה האבחנה של AS קשה ב CT.

למעשה, AS ו MR הן אחת ממחלות המסתם השכיחות ביותר של פגיעה רב מסתמית, והטיפול במצבים אלו לרוב דורש גישה של multimodalities.

בעוד שPLFLGAS ו-MR קיימים יחדיו לעיתים קרובות, בפרקטיקה היום יומית, אסטרטגיית הטיפול האופטימלית שרויה עדיין בערפל מסוים, לאור העובדה שההשפעות של MR משמעותי על תוצאים קליניים אינן ידועות מספיק (מטופלים עם MR משמעותי הוחרגו ממחקרי תוצא של התערבות ב LFLGAS), ותגובות ה-MR לביצוע AVR אינן עקביות.

מטרת המחקר

לבחון את דפוסי השינוי האקו-קרדיוגרפיים ואת התוצאים הקליניים במטופלים עם PLFLGAS ו-MR  חמור, כמו גם את השפעת AVR על הישרדות באוכלוסיית מטופלים זאת.

שיטות:

אוכלוסיית המחקר
הוכללו מטופלים שעברו אקו-קרדיוגרפיה ב Massachusetts General Hospital בין השנים 2001-2022 וענו לקריטריונים של PLFLGAS. מצב זרימה נמוך הוגדר הפעם כ-Qי(trans valvular flow rate) ≤210 מ"ל/שנייה כדי לאשר אבחנה של LFLGAS פרדוקסלי. הוחרגו מטופלים לאחר AVR או הצירות תת או על מסתמית.

חישוב Q לכל מטופל בוצע בשיטה מתמטית שוות ערך הנגזרת ממפל לחץ ממוצע על AV ומהירות שיא, כמתואר בעבר.

חומרת MR הוערכה באקו-קרדיוגרמה הראשונית ודורגה כקלה, בינונית או חמורה בשיטה אינטגרטיבית רב-פרמטרית, בהתאם להנחיות האיגוד האמריקאי לאקוקרדיוגרפיה משנת 2003 או 2017, תלוית תאריך המחקר. מנגנון ה-MR נקבע דרך סקירת ה TTE.

מסת LV ועובי דופן יחסי חושבו בשיטות המומלצות.

נתונים קליניים

מאפיינים קליניים, כולל תחלואות נלוות, נקבעו מסקירת רשומה רפואית מקוונת.

החלפות מסתם אאורטלי/מיטרלי ניתוחית או מלעורית זוהו באמצעות מערכת קוד CPT.

תמותה מכל סיבה נקבעה לאחר 5 שנים מתאריך האקו-קרדיוגרפיה הראשונית. המעקב נמשך עד 5 שנים מתאריך האקו-קרדיוגרפיה הראשונית.

התוצאים:

• התוצא הראשוני תמותה מכל סיבה.
• תוצאים שניוניים כללו AVR כ SAVR או TAVR ואשפוזים בשל אי-ספיקת לב (HF) כמו כן משלב תוצא קרדיווסקולרי שכלל את שלושתם.

סטטיסטיקה

הסתברויות התוצאים נבדקו באמצעות אנליזת Kaplan-Meier והושוו באמצעות מבחן log-rank.

הקשרים בין MR לסיכון התוצאים שנבדקו, ברמות חד-משתנית ורב-משתנית, הוערכו באמצעות מודלים של רגרסיית סיכונים פרופורציונליים של קוקס.

מודלים רב-משתניים כללו את מאפייני הבסיס הקליניים והסטטיסטיים הקשורים לתוצאים.

בנוסף, נכללו במודלים תוצאים לפי propensity score, שנבנה על בסיס פרמטרים קליניים הקשורים לסבירות גבוהה ל AVR, לפי גיל, מין, AVA, שטח גוף, סוכרת, פרפור פרוזדורים, מחלת כליות כרונית, היסטוריה של HF,יMI ושבץ.

ניתוחי אינטראקציה בוצעו כדי להעריך את הקורלציה הספציפית של AVR עם תמותה מכל סיבה בתת-קבוצות שונות על פי חומרת MR.

תוצאות:

אוכלוסיית המחקר כללה 1189 מטופלים עם PLFLGAS ו MR, לרב נשים ורק 388 (32.6%) גברים, עם גיל ממוצע של 83.0±8.6 שנים.

ה Q הממוצע היה 173.7±25.6 מ"ל/שנייה (מאשר מצב זרימה נמוך),

ה LVEF הממוצע 64.1±7.9% לכלל האוכלוסייה.

על פי חומרת MR באקו-קרדיוגרפיה בבסיס האוכלוסייה חולקה לשתי קבוצות:

• PLFLGAS עם MR חמור n=80 7%
• PLFLGAS עם MR לא חמור n=1109 3%.

המאפיינים הקליניים:

מטופלי PLFLGAS עם MR חמור היו מבוגרים יותר (P=0.039) בהשוואה ל MR שאינו חמור, אך לא נמצא הבדל בתחלואות נלוות בין שתי הקבוצות.

נתוני האקו-קרדיוגרפיה באלה עם MR חמור נצפו שיעורי Q נמוכים יותר בהשוואה עם MR שאינו חמור (P<0.001)

MR חמור היה קשור לממדי LVEDDי(P<0.001) ו LVESDי(P=0.002) גדולים יותר, למדד LVMi גבוה יותר (P<0.001) לעובי דופן יחסי נמוך יותר (P=0.049), התואמים לדפוס שינויי remodeling אקסצנטרי יותר.

תוצאים במהלך תקופת מעקב של עד 5 שנים:

• לתמותה מכל סיבה זמן המעקב החציוני היה 1.51 שנים (553 ימים; ב IQR 141–1437)
• ולמשלב תוצא -0.67 שנים (246 ימים; טווח בין-רבעוני 39–780).

זוהו סך של 947 אירועים, כאשר 79.6% מהאוכלוסייה חוו אירוע אחד או יותר, אירועים אלו כללו:

• 721 מקרי מוות מכל סיבה (60.6%; שכיחות מצטברת 0.71)
• 118 החלפות מסתם AVR (9.9%; שכיחות מצטברת 0.12)
• ו-108 אשפוזים בשל HF (9.1%; שכיחות מצטברת 0.11).

היארעות המצטברת ב-PLFLGAS עם MR חמור, בהשוואה למטופלים עם MR שאינו חמור:

• של תמותה מכל סיבה גבוהה יותר עם 83.4% לעומת 70.3% ו P של 0.002
• של SAVR או TAVR גבוהה יותר עם 31.6% לעומת 16.8% עם P של 0.012
• של אשפוזים בשל HF לא הייתה שונה ביניהם עם P של 0.353
• של משלב תוצא קרדיווסקולרי בשיעור גבוה יותר עם 98.4% לעומת 88.8% (P<0.001).

מטופלי PLFLGAS במודלים רב- משתניים - MR חמור בהשוואה ל MR שאינו חמור - נותר כרוך באופן עצמאי לסיכון מוגבר לתוצאים שליליים, גם לאחר התאמה למאפייני בסיס וגם לאחר propensity score:

• לתמותה בסיכון גבוה פי 1.5 יחס סיכון מתוקנן HR_adj של 1.43 ב CI95%  של 1.08–1.89 ו P של 0.011
• למשלב התוצא לאחר התאמה למאפיינים קליניים וגם לאחר propensity score ל AVR קבוצה זו הראתה סיכון מוגבר ב HR_adj של 1.64 עם CI95% של 1.27–2.12 ו P קטן מ 0.001.

מנבאים ייחודיים לתוצאים שליליים במודל הסיכונים היחסיים של קוקס היו גיל מבוגר, מין זכר, סוכרת, היסטוריה של שבץ מוחי או HF, ו TR בדרגה בינונית או חמורה.

 פרוצדורות בכלל העוקבה:

• סך 261 עברו AVR, ביניהם 137 עם SAVR ו 124 עם TAVR.
• סך 51 עברו MVR ניתוחי, 6 עברו MTEER ו 1 MVR מלעורי.

השפעת ה AVR על התוצאים:

ה AVR שפרה באופן משמעותי את שיעורי ההישרדות בכל דרגות החומרה של MR בקרב מטופלים עם PLFLGAS. כך ביצוע AVR במטופלי PLFLGAS בהשוואה ללא AVR במודל רב- משתני:

•  היה כרוך בירידה בשיעורי התמותה עם 39.8% לעומת 68.9% ‏עם P קטן מ 0.001
• שיפר את ההישרדות בכל דרגות ה MR בקל (43.0% לעומת 68.4%), בבינוני (38.2% לעומת 67.8%), ובחמור (35.3% לעומת 79.4%) אך
• התועלת המשמעותית ביותר בהישרדות בעקבות AVR נצפתה בקרב מטופלים עם MR חמור ב HR_adj של 0.18 ו P של 0.004
• מודלים מתוקננים propensity-adjusted הראו כי ל AVR יש השפעה חזקה יותר על הישרדות ככל שחומרת ה MR עולה עם P_interaction מובהק 0.044.

לסיכום

המחקר הנוכחי חקר את ההשפעה של MR חמור (סך 80 מטופלים או 6.7% מהמדגם) על התוצאים בקרב מטופלים עם AS קשה מסוג AS gradient low flow low paradoxical. יש לציין שבמחקרים קודמים אשר חקרו תוצאי PLFLGAS הוחרגו מטופלים עם MR בינוני או חמור, לאור המורכבות ששילוב זה מציג, אך הוא די שכיח בפרקטיקה היום יומית ולכן דורש התייחסות לעומק.

MR חמור משפיע באופן משמעותי על מטופלים הסובלים מ PLFLGAS ומובילה לתוצאים קליניים גרועים יותר.

המחקר מדגיש את הקשר ב PLFLGAS בין MR חמור לעלייה בשיעורי התמותה, ומדגיש את הצורך בניהול קפדני של מטופלים כאלה:

• למטופלים עם MR חמור היו שיעורי זרימה Q נמוכים יותר וממדי LV גדולים יותר.
• MR  חמור נמצא בקורלציה עם שיעורי תמותה מכל הסיבות גבוהים יותר (P=0.02) ושיעורי AVR גבוהים יותר (P=0.012).
• לאחר התאמות סטטיסטיות MR חמור היה כרוך בעלייה של פי 1.43 בסיכון לתמותה מכל הסיבות (P=0.011) ולעלייה של פי 1.64 בסיכון למשלב התוצא שהוגדר לעיל (P<0.001).
• החלפות המסתם אם SAVR או TAVR היו כרוכות בשיפור בהישרדות בכל דרגות החומרה של MR אך התועלת המרבית בקרב מטופלים עם MR חמור, ומטפלים כאלה הציגו תוצאים אך טובים יותר עם AVR לעומת ה- non severe MR.
• ה AVR בוצע ב-21.9% מהמטופלים במחקר, כאשר שיעור ההתערבות הנמוך יוחס לשינויים בפרקטיקה הרפואית ולתחלואה נלווית של מטופלים אלה בגיל ממוצע של 83 שנחשבו בסיכון ניתוחי גבוה בשנים שקדמו ל TAVR - מטופלים נכללו החל מ 2001.
• המחקר מאשר כי MR חמור פועל כ"נגע המסיט זרימה", ומחמיר את מצב הזרימה הנמוכה.

המחקר בחן את המנגנונים הפיזיולוגיים שמובילים למצב של low flow במטופלי PLFLGAS קשה ו-MR חמור, ומדגיש את המורכבות שביחסי הגומלין בין AS כזה ל MR:

• מצב זרימה נמוכה מוגדר על פי מדד נפח פעימה (stroke volume index) של ≤35 מ"ל/מ"ר, אך קצב הזרימה דרך המסתם או (Q) כ flow rate מהווה מדד מדויק יותר למצב זה לכן נבחר במחקר.
• MR חמור תורם לירידה ב SV אפקטיבי, ומחמיר את מצב הזרימה הנמוכה.
• מטופלים עם MR חמור הציגו היפרטרופיה אקסצנטרית של החדר השמאלי, המעידה על תגובה קומפסטורית לעומס נפח ה preload, הנגרם עקב ה MR, בעיקר כאשר מתווסף לחלל הקטן יחסית של LV האופייני למטופלים עם LFLGAS מצב שבעצמו קצר ב preload reserve. התגובה ההיפרטרופית הנגרמת עקב העלייה ב preload וגם ב afterload  עשויה לתרום למנגנון המוביל לירידה בהישרדות במום מסתמי משולב זה.

נראה ש AVR מוקדמת עשויה לשנות את מהלך המחלה, וזה הודגם אפילו כאשר נבחנה הקבוצה שעברה MVR. כך ייתכן ויש מקום לשקול AVR מוקדם יותר במהלך PLFLGAS במטופלים עם MR בעיקר חמור. כיום בעידן ההתערבות המלעורית בתחלואה מסתמית לצד הכירורגיה הקלסית, יתאפשרו גישות פרטניות למטופל בהתאם לתחלואה המשולבת, והסימפטומים, כולל אפשרות ל staging בהתאם לסימפטומים והמהלך הקליני לאחר AVR:

• אם לעבור להתערבות ב MR בשלב מאוחר
• או לבצע התערבות משולבת במקום
• או להמתין לפי המהלך הקליני, האם תידרש בעתיד התערבות ב MR.

נראה ש MR מקטין במנגנון עצמאי את הזרימה קדימה ב LFLGAS אם כי לעיתם קשה להפריד בין מנגנונים שונים המובילים למצב ה low flow, לכן נדרשים מחקרים נוספים.

דרושים מחקרים שיחקרו מתי יש מקום להתערבות אולי גם ב MR בינוני בעת AVR במטופלים אלה.

במאמר המערכת המחברים מציעים תרשים זרימה המנסה להגדיר:

• מתי יש סיכוי מסוים לנסיגה בחומרת ה MR לאחר AVR בעיקר כאשר הסיבה ל MR שניונית וה MR לא ממש חמור או ב AS הקלאסי עם מפל גבוה.
• ומתי יש לשקול התערבות גם ב MR אם יחד עם AVR או בשלבים.

התרשים באדיבות מחברי מאמר המערכת: (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

2 מחקרים בהרצה עדיין:

Management of Moderate Aortic Stenosis by Clinical Surveillance or TAVR (PROGRESS)”

“Evolut™ EXPAND TAVR II Pivotal Trial”

יציגו תובנות חדשות אם יש תועלת  של TAVR אפילו ב moderate PLFLGAS.

מגבלות:

המחקר רטרוספקטיבי אך למרות זאת חשוב לציין את איכות ההדמיות במרכז מוביל זה עם בקרת איכות תדירה, עם הגדרה מדויקת של מצב low flow, למרות שלא ידוע אם נכון להתייחס לאותו ערך סף של 210 מל'\ש' גם לנשים שהיו הרב במחקר.

מגבלה חשובה הינה מספר נמוך של מטופלים עם MR חמור העשוי להגביל את הכלליות של הממצאים.

לא דווחו סימפטומים בזמן האקו קרדיוגרפיה ולכן לא ניתן לדון את ההקשר לתוצאים שנצפו.

נתוני אשפוז בגין HF סופקו רק במרכז המחקר.

כמובן מטופלים שעברו גם MVR הוכללו רק אם זה בוצע לאחר AVR, אך זאת הייתה המטרה של המחקר ולכן זה עלול לא להכיל את כל מגוון משחקי הגומלין בין AVR ,MVR ותוצאים קליניים אחרים.

אולי מגבלה עיקרית שלא התייחסו למדרג הסידן של המסתם AV-cs כמומלץ ככלי אבחנתי תומך בקביעת חומרת AS, בעיקר ב PLFLGAS בה מבחן תיגר dobutamine איננו מוסיף, בעיקר בשילוב של MR משמעותי בו מתן החומר עלול להחמיר MR ולהסיט עוד יותר את הזרימה אחורנית ל LA ואף להקטין יותר את ה forward flow דרך LVOT. אמנם נראה שרב המטופלים חוו AS חמור אך ייתכן שחלק היו עם moderate AS.

התרשים באדיבות מחברי המאמר: (להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מקור:

Severe Mitral Regurgitation in Paradoxical Low-Flow, Low-Gradient Severe Aortic Stenosis. Circ Cardiovasc Imaging. May 2025 ;18:e017598. DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.124.017598.

By Shani Dahan, MD; et al. Division of Cardiology, Massachusetts General Hospital

Editorial; Aortic Stenosis and Mitral Regurgitation: Partners in Crime.  DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.125.018290