האם שילוב פינרונון ואמפגליפלוזין ביחד יעיל יותר מכל אחד לחוד בסוכרת עם כשל כלייתי?

סוכרת סוג 2 (ר"ת T2DM) עם מחלת כליות כרונית (ר"ת CKD) כרוכים בסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם (ר"ת ASCVD) ולכשל כלייתי.

הטיפולים שנועדו להפחית את הסיכון להתקדמות CKD ולסיבוכים קרדיווסקולריים המקובלים כיום במצב זה כוללים כמובן שימוש:

• בחוסמי מערכת הרנין-אנגיוטנסין ר"ת RASi
• יחד עם פינרנון אנטגוניסט סינטטי - לא סטרואידלי לקולטן למינרלוקורטיקואידים (ר"ת MCA)
• מעכבי SGLT2 (סודיום-גלוקוז קו-טרנספורטר 2)
• ואגוניסטים לקולטן ל-GLP-1

הטיפול עם MCA הוכח יעיל למניעת הידרדרות CKD בעיקר כאשר זה כלל אלבומינוריה, המהווה גם סמן סיכון וגם מטרה טיפולית.

קבוצת SGLT2i כבר הציגה בעבר שיפור תוצאים קרדיווסקולריים ואף כלייתיים בין סוכרתיים, עם או ללא CKD, אך בהמשך נראה היה שהתוצאים הכלייתיים השתפרו בעיקר בין מטופלי CKD עם אלבומינוריה.

אנליזות משניות של מחקרים קליניים עם פינרנון הראו כי הירידה ביחס אלבומין-קריאטינין בשתן (ר"ת uACR) לא הושפעה משימוש ברקע ב-SGLT2i, מה שמרמז שלפינרנון עשוי להיות אפקט מצטבר נוסף בהפחתת uACR ויתכן שגם בתוצאים.

מאחר שלאנליזות פוסט-הוק יש מגבלות והן אינן בוחנות את ההשפעות הקליניות של התחלה סימולטנית של שני התרופות, יש צורך במחקרים אקראיים ומבוקרים להערכת היעילות והבטיחות של שילוב זה.

למרות שבפועל נהוג לעיתים לשלב את התרופות בהדרגה, ההמלצות מבוססות כיום בעיקר על דעת מומחים.

מטרת מחקר CONFIDENCE

Combination Effect of Finerenone and Empagliflozin in Participants with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Using a Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio Endpoint

להעריך אם בקרב משתתפים עם T2DM ו-CKD, השילוב של פינרנון ואמפגליפלוזין יפחית את ה-uACR יותר מאשר כל טיפול בנפרד.

נבדקה גם בטיחות התחלת שתי התרופות יחד, באמצעות מדידת לחץ דם, רמת אשלגן בדם K וקצב סינון גלומרולרי מוערך eGFR במועדים קבועים ומעקב אחר תופעות לוואי.

שיטות:

מחקר CONFIDENCE אקראי, כפול-סמיות ומבוקר, שבחן את ההשפעה של פינרנון בלבד, אמפגליפלוזין בלבד, או השילוב של שניהם, בקרב מטופלי CKD עם אלבומינוריה ו-T2DM.

הוקצו מטופלי T2DM, עם רמת HbA1c מתחת ל-11% עם eGFR בין 30 ל-90 מ"ל\ד' ל-1.73 מ"ר שטח גוף, ואלבומינוריה (עם uACR בין 100 ל-5,000 מ"ג/ג').

לא נכללו נבדקים עם HF כרונית עם מקטע פליטה ירוד ותסמינים מתמשכים, רמת K מעל 4.8 מ"מול/ל', או אירוע מוחי/אוטם שריר הלב/אשפוז בשל החמרת HF ב-90 הימים שקדמו לסקר. גם T1DM ומי שעבר או מיועד לעבור השתלת כליה לא נכללו.

כל המשתתפים היו צריכים לקבל ACEi או ARB במינון המרבי המותר לפחות חודש לפני הסקר, ולא היו אמורים ליטול SGLT2i או קושר אשלגן ב-8 השבועות שקדמו לסקר.

המשתתפים הוקצו באקראי ביחס של 1:1:1 לאחת משלוש קבוצות:

1. פינרנון (10 או 20 מ"ג ליום) עם פלצבו תואם לאמפגליפלוזין
2. אמפגליפלוזין (10 מ"ג ליום) עם פלצבו תואם לפינרנון
3. או שילוב של שתי התרופות.

ההקצאה האקראית בוצעה באמצעות מערכת מקוונת, והייתה סמויה לחוקרים, הרופאים, המשתתפים ומעריכי התוצאות.

מינון פינרנון נקבע לפי ערך eGFR:

• של 20 מ"ג ליום כאשר eGFR היה 60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ומעלה
• ו-10 מ"ג ליום כאשר eGFR היה נמוך מ-60.

החלוקה האקראית רובדה לפי:

• קטגוריות eGFR (מתחת ל-60 ומעל/שווה ל-60)
• ולפי uACR עד 850 ומעל 850.

תוצאים

תוצא היעילות ראשוני: השינוי היחסי ממוצע הלוגריתמי least square mean ratio difference של uACR מהבסיס ועד 180 יום.

תוצאי יעילות שניוניים כללו את:

• השינוי היחסי ב-uACR בין סוף הטיפול ל-30 יום לאחר סיום הטיפול;
• השינוי היחסי מהבסיס ל-30 יום לאחר סיום הטיפול;
• הפחתה יחסית ב-uACR לפי ספים שנקבעו מראש (>30%, >40%, >50%) לאחר 180 יום.

תוצאי בטיחות שניוניים כללו:

• שינויים ב-eGFR מהבסיס ליום 30 והאם הם הפיכים לאחר הפסקת התרופות
• פגיעה כלייתית חריפה AKI, היפרקלמיה
• שינוי ברמת אשלגן בסרום
• תת-לחץ דם סימפטומטי
• קטואצידוזיס
• היפוגליקמיה חמורה
• זיהומים פטרייתיים באיברי המין.

בוצעו גם אנליזות לפי תת-קבוצות של משתני בסיס כמו אזור גאוגרפי, קטגוריית eGFR, ה-uACR, היסטוריה של מחלת לב טרשתית, רמת אשלגן, לחץ דם סיסטולי, מין וגיל.

אנליזה סטטיסטית

הוערך כי גיוס של 807 משתתפים יאפשר עוצמה של לפחות 80% לזיהוי הפחתה של לפחות 20% גדולה יותר ב-uACR עם טיפול משולב לעומת כל טיפול בודד.

תוצאות:

בין 23 ביוני 2022 ל-14 באוגוסט 2024, 1,664 משתתפים עברו סקר, מתוכם 818 הוקצו אקראית לקבוצות טיפול והחלו את תקופת הטיפול הכפול-סמיות.

ביקורו האחרון של משתתף היה ב-14 במרץ 2025, והמאגר ננעל ב-8 באפריל 2025.

ארבעה משתתפים הוקצו בטעות ולא קיבלו אף מנה של תרופת הניסוי, ו-14 משתתפים מאתר אחד הוצאו מהאנליזה בשל הפרות כללי GCP שלא קשורות לניסוי.

סך 800 משתתפים נכללו באנליזת היעילות: 269 בקבוצת השילוב, 264 בקבוצת פינרנון, ו-267 בקבוצת אמפגליפלוזין.

סך 798 משתתפים קיבלו לפחות מנה אחת ונכללו באנליזת הבטיחות. 746 משתתפים השלימו מעקב של 30 יום.

מאפייני בסיס נבחרים: 98.4% קיבלו חוסם ACE או ARB, ממוצע eGFR היה 54.2±17.1 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, וחציון uACR היה 579 (טווח IQR: 292–1092). ממוצע HbA1c היה 7.3±1.2%.

תוצא ראשוני:

הירידה ב-uACR עם טיפול משולב ביום 180, הייתה:

• גדולה ב-29% לעומת פינרנון בלבד ביחס ממוצע מתוקנן של 0.71 עם CI95% של 0.61–0.82 ו-P קטן מ-0.001
• וגדולה ב-32% לעומת אמפגליפלוזין בלבד ביחס ממוצע מתוקנן של 0.68 עם CI95% של 0.59-0.79 ו-P קטן מ-0.001.

היחס הלוגריתמי לשינוי ב-uACR בין הבסיס ליום 180 -

• בקבוצת השילוב היה 0.48 (0.44–0.54)
• בפינרנון 0.68 (0.61–0.76)
• ובאמפגליפלוזין -0.71 (0.64–0.79).

לאחר 14 יום נרשמה ירידה של מעל 30% מהבסיס בקבוצת השילוב, ואחרי 90 יום ירידה של מעל 40%.

תוצאים שניוניים:

ב-30 יום לאחר הפסקת התרופות, ה-uACR עלה בכל הקבוצות, אך הרמות נותרו נמוכות מהבסיס בקבוצות השילוב והפינרנון בלבד.

בקבוצת השילוב, יותר משתתפים השיגו ירידה ב-uACR מהבסיס של מעל 30%, 40% ו-50% בהשוואה לקבוצות פינרנון בלבד או אמפגליפלוזין בלבד.

תוצאות אנליזות תת-קבוצה שנקבעו מראש היו עקביות עם ממצאי התוצא הראשוני.

מספר המשתתפים עם נתונים חסרים היה נמוך, ואנליזת tipping-point שנקבעה מראש עבור התוצא הראשוני לא שינתה את המסקנות.

בטיחות:

שינויים ברמת K

העלייה הממוצעת מהבסיס ברמת K:

• בקבוצת השילוב הייתה 0.27 מ"מול \ל' (רווח בר-סמך 95%: 0.22–0.32) לאחר 14 ימים, והרמות ירדו כמעט לערכי הבסיס 30 יום לאחר הפסקת הטיפול (יום 210).
• בקבוצת הפינרנון בלבד, העלייה הממוצעת הייתה 0.19 מ"מול \ל' (0.14–0.24) לאחר 14 ימים, וגם כאן, הרמות חזרו כמעט לערכי הבסיס לאחר הפסקת הטיפול.
• טיפול באמפגליפלוזין לא היה קשור לשינוי ברמת האשלגן מהבסיס.

שינויים ב-eGFR:
מרבית הירידה המוקדמת ב-eGFR הייתה הפיכה לאחר הפסקת התרופות ביום 180.

שינויים בלחץ דם סיסטולי:
דפוס השינוי בלחץ הדם הסיסטולי מהבסיס - בתחילה נרשמה ירידה בלחץ הדם הסיסטולי:

• בקבוצת השילוב, הירידה בלחץ הדם הסיסטולי הייתה הגדולה ביותר, עם ירידה ממוצעת של 7.4 מ"מ כספית מהבסיס בתוך 30 יום, ולאחר הפסקת הטיפול נרשמה עלייה של 7.5 מ"מ כספית בתקופת המעקב של 30 יום (ימים 180–210).
• שתי התרופות הבודדות גרמו לשינויים קטנים יותר בלחץ הדם הסיסטולי, בדרך כלל פחות ממחצית מהשינוי שנצפה עם הטיפול המשולב.

תופעות לוואי והערכת בטיחות

פחות מ-5% מהמשתתפים בכל קבוצה הפסיקו את הטיפול עקב תופעות לוואי.

אירועים חריגים חמורים התרחשו ב-7.1% מקבוצת השילוב, 6.1% מקבוצת פינרנון, ו-6.4% מקבוצת אמפגליפלוזין.

אירועים חמורים שהובילו להפסקת טיפול התרחשו בפחות מ-2% מהמשתתפים בכל קבוצה. שישה משתתפים נפטרו לאחר תחילת הטיפול (3 בקבוצת השילוב ו-3 בקבוצת אמפגליפלוזין).

ירידה ב-eGFR של מעל 30% ביום 30 נצפתה ב-6.3% מקבוצת השילוב, 3.8% מקבוצת פינרנון, ו-1.1% מקבוצת אמפגליפלוזין.

הפסיקו טיפול לצמיתות עקב היפרקלמיה - שלושה משתתפים (אחד בכל קבוצה).

אירועי AKI דווחו ב-8 משתתפים (5 בשילוב, 3 בפינרנון).

תת-לחץ דם סימפטומטי נרשם ב-3 משתתפים בקבוצת השילוב.

זיהומים פטרייתיים באיברי המין דווחו ב-4 משתתפים בכל אחת מקבוצות השילוב ואמפגליפלוזין, וזיהום בדרכי השתן העליונות התרחש במשתתף אחד בכל אחת מהקבוצות הללו.

אירועים הקשורים למחלה היו מועטים ומאוזנים בין הקבוצות.

לסיכום:

מחקר כפול-סמיות, אקראי, בינלאומי ורב-מרכזי זה, שנערך בקרב מטופלים עם CKD ו-T2DM שקיבלו טיפול בחוסם ACE או ARB בבסיס, התחלה סימולטנית של פינרנון ואמפגליפלוזין הובילה להפחתה משמעותית ב-uACR של 52% שהייתה גדולה ב-32% לעומת אמפגליפלוזין בלבד וב-29% לעומת פינרנון בלבד לאחר 180 יום. הירידה הייתה מהירה והתרחשה בעיקר בארבעת השבועות הראשונים.

לאחר הפסקת הטיפול, נרשמה עלייה ב-uACR, אך הרמות נותרו נמוכות מהבסיס בקבוצות השילוב והפינרנון בלבד.

השינוי ב-uACR לאורך תקופה של שישה חודשים נחשב למדד תחליף מהימן כ-surrogate - להתקדמות CKD, והוא עשוי לנבא ירידה בשיעור אירועים כלייתיים ולבביים חמורים.

ירידה ב-uACR נחשבת למתווך מרכזי בהשפעת SGLT2i על תוצאים כלייתיים משולבים, וכן כמתווך עיקרי של השפעת פינרנון על תוצאים אלה.

נתונים ממטה-אנליזות ברמת מחקרים קליניים הראו שכל ירידה של 30% ב-uACR הייתה כרוכה בירידה של 27% בסיכון לאירוע כלייתי משולב, הכולל מחלת כליה סופנית, הכפלת רמת קריאטינין בסרום, או eGFR הנמוך מ-15 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. לכן, ירידה משמעותית במדד זה בטיפול המשולב, כפי שנצפתה במחקר, צפויה להתבטא גם בירידה משמעותית בסיכון להתקדמות CKD ובאירועים קרדיווסקולריים.

המחקר הנוכחי מספק מידע קליני חשוב הן על היעילות והן על הבטיחות של טיפול משולב באמפגליפלוזין ופינרנון בקרב חולים עם CKD ו-T2DM. נמצא כי 30 יום לאחר התחלה סימולטנית של שתי התרופות, שיעור הירידה ב-eGFR של יותר מ-30% היה גבוה יותר מאשר עם כל תרופה בנפרד, אך לאחר הירידה הראשונית, ה-eGFR התייצב, ושיעור ה-AKI בקבוצת השילוב היה נמוך (1.9%).

העלייה הממוצעת ברמת האשלגן בסרום הייתה דומה בין טיפול משולב לפינרנון בלבד, אך השכיחות של היפרקלמיה הייתה נמוכה בכ-15–20% בטיפול המשולב, ממצא העולה בקנה אחד עם מחקרים קודמים שהראו שמעכבי SGLT2 מפחיתים את הסיכון להיפרקלמיה חמורה, גם בשילוב עם MRA.

הטיפול המשולב הוביל לירידה משמעותית יותר בלחץ הדם הסיסטולי לעומת כל תרופה בנפרד, והשפעה זו הייתה הפיכה לאחר הפסקת התרופות. שיעור תת-לחץ דם סימפטומטי היה נמוך.

הטיפול המשולב היה בטוח, ללא תופעות לוואי לא צפויות, עם שיעור נמוך של היפרקלמיה, של AKI ותת-לחץ דם סימפטומטי.

למעשה גישה טיפולית הדרגתית (stepwise) עלולה לעכב את תחילת הטיפול האפקטיבי ולגרום לאינרציה קלינית, במיוחד כאשר בדיקות מעקב ליחס אלבומין-קריאטינין אינן מבוצעות בתדירות מספקת בפועל. לעומת זאת, טיפול משולב ראשוני עשוי להוביל לירידה מהירה ומשמעותית יותר באלבומינוריה.

במחקר זה טיפול משולב בפינרנון ואמפגליפלוזין היה יעיל יותר בהפחתה מהירה ומשמעותית של uACR לאורך 180 יום לעומת כל אחת מהתרופות בנפרד, עם פרופיל בטיחות טוב וללא תופעות לוואי לא צפויות.

נתונים אלה תומכים בכך ששילוב פינרנון ואמפגליפלוזין עשוי להוות גישה יעילה ובטוחה להפחתת אלבומינוריה ולשיפור תוצאים כלייתיים ולבביים בחולים עם CKD ו-T2DM.

מגבלות:

המחקר השתמש בתוצא תחליף (surrogate end point) – ב-uACR – ולא עקבו אחר המשתתפים מספיק זמן כדי להעריך בצורה מספקת הבדלים בין הקבוצות בתוצאים קרדיווסקולריים או בהתקדמות קלינית של מחלת הכליה.

בכל זאת, למחקר יתרונות משמעותיים, בהם אחוז גבוה של משתתפים שהשלימו את המחקר והכללה של משתתפים ממדינות רבות, מה שמגביר את הכלליות (generalizability) של הממצאים. הירידה ב-uACR, שנחשבת לסמן ביולוגי מהימן לסיכון, תומכת בשימוש בתוצא זה גם כמדד פוטנציאלי להגנה על הלב והכליות בקרב אנשים עם CKD ו-T2DM.

התרשים באדיבות מחברי המאמר (להגדלה יש ללחוץ על התמונה):

מקור:

Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes. Published (Epub) on June 5, 2025, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2410659.