יותר מ-8 מיליון אנשים בעולם סובלים מסוכרת סוג 1 (ר"ת T1DM) - מחלה כרונית הנגרמת מהרס מתווך-מערכת החיסון העצמי (כauto-immune mediated destruction) כנגד תאי בטא מייצרי אינסולין באיי הלבלב β - cell islets, עם הפרעות באיזון הסוכר בדם ותלות לכל החיים בטיפול באינסולין.
כדי למנוע סיבוכים מיקרו-וסקולריים ומאקרו-וסקולריים ארוכי טווח של T1DM, יש להתאים את מינון האינסולין כדי להגיע לערכי גלוקוז המובילים לרמת המוגלובין מסוכררת (ר"ת HbA1c) של פחות מ-7% ואחוז זמן בטווח הגלוקוז היעד (70 עד 180 מ"ג לדציליטר [3.9 עד 10 מ"מול לליטר]) של יותר מ-70%, כפי שמומלץ על ידי איגוד הסוכרת האמריקאי (ADA) ואיגוד הסוכרת האירופי (EASD).
טווח הרמות הטיפוליות של אינסולין הוא צר, והתאמות במינון מגבירות את הסיכון להיפוגליקמיה והופכות את השגת יעדי האיזון הגליקמי למאתגרת.
כ-75% מהאנשים עם T1DM אינם מגיעים לרמת HbA1c של פחות מ-7%; רמות של 7% ומעלה קשורות בסיכון מוגבר לרטינופתיה, נוירופתיה, נפרופתיה, מחלות לב וכלי דם ומוות מוקדם.
אירועי היפוגליקמיה חמורים הם מצבי חירום רפואיים העלולים להיגרם ממינון אינסולין גבוה מהנדרש, ועשויים להוביל לאובדן הכרה, תאונות, פרכוסים, תרדמת ומוות.
למרות ההתקדמות הטיפולית ב-T1DM, אפשרויות הטיפול הקיימות מכבידות ואינן מדויקות, אמינות ומותאמות כמו הוויסות הגלוקוז הפיזיולוגי הנורמלי המתרחש כתוצאה מהשבת תפקוד איי הלבלב.
בסקר שנערך לאחרונה בקרב מטופלים שהשתמשו במערכת אוטומטית למתן אינסולין –כ-35% לא עמדו ביעד של HbA1c פחות מ-7% המומלץ על ידי ה-ADA וה-EASD, וכ-9% דיווחו על אירועים היפוגליקמיים חמורים חוזרים.
החלפת β - cell islets באמצעות השתלת איים או לבלב מפחיתה או מבטלת את הצורך בטיפול באינסולין, ובכך מפחיתה את הסיכון להיפוגליקמיה חמורה הנגרמת מאינסולין.
מאידך, החלפות אלה מוגבלות בזמינות איברים ובאיכות משתנה של האיים. הצורך במספר השתלות מתורמים שונים כדי להגיע לתוצאות קליניות מספקות מגביל עוד יותר את השימושיות של השתלת β - cell islets.
התרשימים הבאים מדגימים את הגישות השונות משך השנים שנוסו, והתפתחות פוטנציאלית של השתלות תאי גזע - התרשימים באדיבות מחברי המאמר מתוך DOI 10.3389/fimmu.2024.1391504: Frontiers in Immunology (להגדלה יש ללחוץ על התמונה):
תאי גזע פלוריפוטנטיים יכולים להיות ממוינים - differentiated - לתאים טיפוליים שיחליפו תאים שניזוקו או הושמדו במהלך מחלה.
מחקרים הראו כי ניתן למיין תאי גזע ל-β - cell islets מבטאי אינסולין ולתאי אלפא מבטאי גלוקגון, המסוגלים להפוך אחורנית (to reverse the diabetes) את הסוכרת במודלים פרה-קליניים.
בהתבסס על גילוי זה, פותח zimislecel (VX-880), טיפול המורכב מאיים מתאי גזע אלוגניים, ממוינים לחלוטין (fully differentiated stem cells).
יש לציין שתאי האיים של Zimislecel אינם נאספים מתורמים, אלא נוצרים במעבדה מתאי גזע פלוריפוטנטיים בתהליך התמיינות מבוקר המאפשר יבול רחב של התאים המושתלים לאחר מכן במטופלים, במטרה לשחזר את ייצור האינסולין, בתהליך הוויסות הפיזיולוגי הנורמלי.
ואכן, הניסוי הקליני המבטיח ביותר עד כה הוא הניסוי של חברת Vertex בשלב I/II משנת 2021 (NCT04786262), שבו נעשה שימוש בתאים המורכבים מ-β - cell islets ממוינים לחלוטין שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים (VX-880) אשר הוזרקו לכבד באמצעות הגישה הפורטלית המסורתית (או בניתוח זעיר או מלעורית). בנוסף, נעשה שימוש בטיפול אימונוסופרסיבי כדי להגן על תאי האיים המושתלים מדחייה אימונית.
מטרת המחקר VX-880-101 FORWARD הרץ עדיין בפאזה 3 בצפון אמריקה ואירופה כמחקר גלוי למעקב 5 שנים (ותוצאות פאזה 1-2 שהתחיל כאמור ב-2021 המדווחות כעת):
להעריך האם מתן zimislecel באמצעות פרוצדורות ששימשו בעבר להשתלת β - cell islets מתורם נפטר יוביל -
- להפרשה מבוקרת של אינסולין אנדוגני
- לשיפור באיזון הסוכר
- ביטול אירועים היפוגליקמיים חמורים
- והשגת עצמאות מאינסולין בבני אדם
במאמר נוכחי מדווחים כאמור נתוני ביניים ממחקר שלב 1-2 הבוחן את השפעות עירוי יחיד של zimislecel באנשים עם T1DM הסובלים מאירועים היפוגליקמיים חמורים חוזרים ומודעות ירודה להיפוגליקמיה, למרות התנהלות טיפולית לפי ההנחיות המקובלות.
שיטות
מחקר VX-880-101 FORWARD מבוצע בצפון אמריקה ובאירופה (כיום בשלב 3) הוא מחקר מתמשך גלוי ל-5 שנים, הבוחן את הבטיחות והיעילות של zimislecel כאשר כעת מדווחים תוצאות שלב 1-2:
- חלק A נועד להעריך את בטיחות ה-zimislecel
- חלק B להעריך בטיחות ותפקוד האיים
- וחלק C להעריך עוד את הבטיחות והיעילות במשתתפים נוספים.
הוכללו אנשים בגילאי 18 עד 65 עם T1DM בנוכחות -
- ירידה במודעות להיפוגליקמיה (המוגדרת כיכולת מופחתת לחוש את תחילת ההיפוגליקמיה)
- לפחות שני אירועים היפוגליקמיים חמורים בשנה האחרונה
- ותלות באינסולין במשך לפחות 5 שנים.
אירוע היפוגליקמי חמור הוגדר לפי הופעת תסמינים של היפוגליקמיה שבמהלכם נדרש המשתתף לעזרה בטיפול, ולפחות אחד מהבאים:
- רמת גלוקוז בדם נמוכה מ-54 מ"ג לדציליטר (3.0 מ"מול לליטר)
- או התאוששות מהירה לאחר קבלת פחמימה דרך הפה, גלוקוז תוך-ורידי או גלוקגון.
כל המשתתפים קיבלו טיפול מתאים בסוכרת, המוגדר כטיפול אינסולין סטנדרטי באמצעות זריקות מרובות יומיות או משאבת אינסולין, כל המשתתפים עברו לפחות שלוש הערכות קליניות מתועדות על ידי מומחה סוכרת במהלך 12 החודשים שקדמו לסקר. כל המשתתפים השתמשו במד סוכר רציף לפחות 3 חודשים לפני הסקר.
- בחלק A הערכת בטיחות zimislecel בחצי מינון שכלל 0.4 × 10⁹ תאים
- בחלקים B ו-C במינון מלא של 0.8 × 10⁹ תאים zimislecel
המתן בעירוי יחיד בגרביטציה דרך קטטר לווריד הפורטלי במשך 30 עד 60 דקות.
טיפול אימונוסופרסיבי ניתן לפני העירוי, וטיפול תחזוקתי ניתן לאחר העירוי.
ההתקדמות במחקר התבססה על סקירות של ועדה עצמאית לניטור נתונים. לפי הפרוטוקול, משתתפים בחלק A יכלו לקבל מנת חצי נוספת של zimislecel תוך שנתיים מהעירוי הראשון, במידת הצורך.
גיוס המשתתפים ומתן zimislecel בשלב 1-2 של המחקר הושלם. כאן מדווחים על תוצאות ניתוח ביניים בלתי מתוכנן של המשתתפים שהשלימו את שלבים 1 ו-2.
לאחר השלמת 5 שנות מעקב, המשתתפים יעברו מעקב נוסף במסגרת מחקר הארכה בן 5 שנים.
פיקוח על המחקר
המחקר עוצב על ידי חברת Vertex Pharmaceuticals (הספונסר של המחקר) יחד עם ועדת ההיגוי של המחקר. פיקוח על הבטיחות בוצע על ידי ועדה עצמאית לניטור נתונים.
אירועים היפוגליקמיים חמורים שהתרחשו בשנה שלפני הסקר (בחלקים B ו-C) ובמהלך המחקר נבדקו על ידי ועדה עצמאית.
תוצאים
תוצא ראשוני בחלק A הייתה בטיחות.
תוצא ראשוני בחלק C:
- היעדר אירועים היפוגליקמיים חמורים מהיום ה-90 ועד היום ה-365 לאחר עירוי zimislecel יחד
- עם רמת HbA1c של פחות מ-7%
- או ירידה של לפחות נקודת אחוז אחת מהבסיס ברמת HbA1c בביקור אחד או יותר בין היום ה-180 ליום ה-365.
תוצאים שניוניים בחלק C היו
- עצמאות מאינסולין (כמוגדר בנספח המשלים) בביקור אחד או יותר בין היום ה-180 ליום ה-365 לאחר עירוי zimislecel
- רמת שיא של C-פפטיד של לפחות 100 pmol\l במהלך מבחן סבילות לארוחה מעורבת של 4 שעות כפי שנבדק בכל ביקור מחקר, (שניהם כעדות לקליטת שתל ותפקודו לאורך הזמן)
- ובטיחות.
הערכת התוצאים בחלק C כללה את המשתתפים שקיבלו את המינון המלא של zimislecel בעירוי יחיד בחלק B או C. יעילות הוערכה על בסיס רמת C-פפטיד בסרום ורמת גלוקוז (שנמדדו באמצעות מבחן סבילות לארוחה מעורבת לאחר 4 שעות), רמת HbA1c, ניטור גלוקוז רציף, וצורך באינסולין חיצוני.
תוצאות
אוכלוסיית המחקר
במחקר שלב 1-2 VX-880-101 FORWARD, נכללו 14 משתתפים שקיבלו zimislecel והשלימו לפחות 12 חודשי מעקב.
מתוכם, 12 משתתפים קיבלו מינון מלא של zimislecel בעירוי יחיד (4 משתתפים בחלק B ו-8 משתתפים בחלק C)
הגיל הממוצע 42.7 שנים בטווח בין 20-60 שנים, עם משך סוכרת ממוצע של 22.8 שנים, טווח בין 7.8 עד 47.4 שנים.
נתוני בסיס נוספים:
- מינון יומי ממוצע של אינסולין של 39.3 יחידות (טווח: 19.8 עד 52.0)
- וכלל המשתתפים סבלו 2 עד 4 אירועים היפוגליקמיים חמורים בשנה שלפני הסקר
- לכל המשתתפים לא הייתה הפרשת C-פפטיד נמדדת בבסיס, ורמות HbA1c היו מעל 7% (טווח: 7.1-9.9)
יעילות
כללית – תוצאים ראשוניים הדגימו:
- כל 12 המשתתפים שקיבלו את המינון המלא הראו:
- קליטת השתל של β - cell islets ויכולת הפרשה מחודשת של אינסולין אנדוגני - פפטיד C
- ביטול מוחלט של אירועים היפוגליקמיים חמורים
- שיפור משמעותי באיזון הסוכר, כולל ירידה ברמת HbA1c לפחות מ-7% וזמן בטווח המטרה של מעל 70%.
- 10 מתוך 12 משתתפים לא נזקקו עוד לאינסולין חיצוני לאחר שנה, והשניים הנותרים הפחיתו בממוצע כ-70% מהשימוש היומי באינסולין.
בטיחות ואירועים חריגים
- לא היו אירועים חריגים חמורים שהובילו להפסקת המחקר.
- אירועים חריגים חמורים כללו בעיקר נויטרופניה שהובילה לאשפוז ממושך ב-3 משתתפים, וכשל כלייתי חד AKI ב-2 משתתפים; יתר האירועים החמורים התרחשו אצל משתתף אחד כל אחד.
- החוקרים לא קישרו אף אירוע חריג חמור לטיפול ב-zimislecel
- דווחו שתי מקרי מוות:
- אחד בעקבות מנינגיטיס קריפטוקוקלי שקשור לטיפול אימונוסופרסיבי ולניתוח סינוסים מורכב.
- השני בעקבות דמנציה חמורה עם התדרדרות נוירוקוגניטיבית, קשור לפגיעת ראש קשה בעבר שנגרמה מאירוע היפוגליקמי חמור.
- שבעה משתתפים חוו אירועים חריגים לא חמורים שקשורים או ייתכן שקשורים ל-zimislecel כולם היו קלים וכללו עלייה זמנית בערכי תפקודי כבד, ירידה זמנית בלאוקוציטים ובתפקוד כלייתי, עקב הטיפול האימונוסופרסיבי.
יעילות הטיפול לפי מינון:
בחלק A (חצי מינון), שני משתתפים הראו רמות C -פפטיד ניתנות לזיהוי לאחר 90 יום, עם הפחתה בתנודות רמות הגלוקוז לאחר ארוחה. משתתף אחד הגיע לעצמאות מאינסולין.
בחלקים B ו-C (מינון מלא) -
- כל 12 המשתתפים לא חוו אירועים היפוגליקמיים חמורים בין היום ה-90 ליום ה-365 לאחר העירוי.
- כל 12 המשתתפים שהשלימו את היום ה-365 החזיקו ברמת HbA1c מתחת ל-7%.
- רמות C-פפטיד הציגו שיפור משמעותי ויציב לאורך כל תקופת המעקב, עם רמות שיא מעל 100 pmol\l, המצביעות על תפקוד תקין של תאי האיים המושתלים.
- רמת HbA1c הממוצעת ירדה ב-1.81 נקודות אחוז מהבסיס לאחר שנה.
- ניטור גלוקוז רציף הראה שהמשתתפים שהו מעל 70% מהזמן בטווח הגלוקוז המומלץ (70-180 מ"ג לדציליטר).
- 10 מתוך 12 המשתתפים (83%) הגיעו לעצמאות מלאה מאינסולין חיצוני לאחר שנה, והשניים הנותרים הפחיתו משמעותית את השימוש באינסולין.
כך הטיפול ב -zimislecel הראה:
- שיפורים משמעותיים בתפקוד β - cell islets
- הפחתת התלות באינסולין בקרב מטופלי T1DM עם סיכון גבוה להיפוגליקמיה חמורה
- יחד עם פרופיל בטיחות טוב ללא אירועים חמורים הקשורים לטיפול באיזון הגלוקוז.
לפני תחילת המחקר - בבסיס אף משתתף לא שהה יותר מ-70% מהזמן בטווח הגלוקוז המומלץ; הזמן הממוצע בטווח היה 49.5% (טווח: 19.0 עד 66.2).
עד היום ה-150, כל המשתתפים שהו למעלה מ-70% מהזמן בטווח היעד, ורמת שליטה זו נשמרה אצל כל המשתתפים גם בהמשך, כפי שמבוטאת במקדם השונות הממוצע של הגלוקוז, שירד מ-36.3% בנקודת ההתחלה ל-21.2% ביום ה-180 ול-20.0% ביום ה-365.
השימוש באינסולין חיצוני פחת או הופסק אצל כל 12 המשתתפים במהלך תקופת המעקב:
- בין נקודת ההתחלה (baseline) ליום ה-365, מינון האינסולין הממוצע ירד ב-92%.
- עצמאות מאינסולין (נקודת סיום משנית) הושגה אצל 10 משתתפים, כאשר הטיפול באינסולין הופסק כבר ביום ה-150 ולא חודש עד היום ה-365.
- שני משתתפים המשיכו לקבל אינסולין חיצוני; מינון האינסולין שלהם ירד ב-70% וב-36% בין נקודת ההתחלה ליום ה-365, תוך שיפור ברמת HbA1c ובאחוז הזמן בטווח הגלוקוז המומלץ. שני המשתתפים הללו קיבלו טיפול בגלוקוקורטיקואידים במינון גבוה.
- שני המשתתפים קיבלו טיפול בגלוקוקורטיקואידים (אשר נאסר בפרוטוקול, אך מסיבות אחרות) בתוך יום אחד לאחר עירוי . שימוש בגלוקוקורטיקואידים במינון גבוה בתקופה הסמוכה לעירוי, יחד עם גלוקוטוקסיות (פגיעה בתפקוד תאי בטא עקב רמות גלוקוז גבוהות), עשוי היה להשפיע לרעה על קליטת האיים, הישרדותם או שניהם אצל שני משתתפים אלה. גלוקוטוקסיות הנגרמת מהיפרגליקמיה כתוצאה מגלוקוקורטיקואידים נקשרה לעלייה באפופטוזיס של תאי בטא במהלך קליטת האיים.
לסיכום:
התמיינות מכוונת של תאי גזע פלוריפוטנטיים לסוגי תאים ייחודיים יכולה לספק פוטנציאלית מקור של רקמות חלופיות למחלות קשות.
המחקר הראה כי β - cell islets שמקורם בתאי גזע, נקלטו, ייצרו אינסולין אנדוגני, והשיבו את התפקוד הפיזיולוגי של האיים, מה שהוביל -
- לשיפור באיזון הסוכר
- ביטול אירועים היפוגליקמיים חמורים
- והשגת עצמאות מאינסולין במטופלי T1DM
כל המשתתפים השתמשו בניטור רציף של גלוקוז וקיבלו טיפול רפואי מתאים לפני ההשתתפות; 50% מהם השתמשו במערכות אוטומטיות למתן אינסולין.
רמת HbA1c מעל 7% ואחוז זמן בטווח גלוקוז של פחות מ-70% כרוכים בסיכון מוגבר לסיבוכים מיקרו-וסקולריים ומאקרו-וסקולריים של T1DM, וכמו אצל רבים ממטופלי T1DM, גם אצל משתתפי המחקר לא ניתן היה להגיע ליעדים אלה בבטחה לפני השתתפותם במחקר.
אמנם ניתן להעלות את מינון האינסולין לטיפול בהיפרגליקמיה, אך הגברת הטיפול באינסולין מעלה את הסיכון להיפוגליקמיה, כולל אירועים חמורים מסכני חיים.
משתתפי המחקר לא התאימו להגברת הטיפול באינסולין בשל ירידה במודעות להיפוגליקמיה; הסיכון לאירועים היפוגליקמיים חמורים אצל מטופלים עם ירידה במודעות גבוה עד פי 6 לעומת מטופלים עם מודעות תקינה.
ממצאי המחקר מראים ש-β - cell islets שהתקבלו מתאי גזע ממנה מלאה של zimislecel בעירוי יחיד, השיבו את תפקוד האיים שהיו תפקודיים ו וויסתו את רמות הגלוקוז בנסיוב כראוי. כך 83% מהמטופלים לא נזקקו עוד לאינסולין לאחר 12 חודשים.
אמנם השגת עצמאות מוחלטת מאינסולין היא מטרה רצויה, אך נצפה יתרון קליני גם כאשר לא מושגת עצמאות מלאה, שכן שיקום תפקוד האיים מפחית את הסיכון להיפוגליקמיה ומשפר את האיזון הגליקמי.
רוב תופעות הלוואי היו קלות עד בינוניות, ורוב תופעות הלוואי הקשורות לטיפול יוחסו לטיפול אימונוסופרסיבי. נצפו עליות זמניות באנזימי כבד, ירידה בלאוקוציטים וירידה בתפקוד הכלייתי – תופעות הידועות מהליך טיפול אימונוסופרסיבי במחקרי השתלת איים.
היו שני מקרי מוות – אחד עקב מנינגיטיס קריפטוקוקלית ואחד עקב דמנציה חמורה בשל החמרה של פגיעה נוירוקוגניטיבית קיימת.
תוצאות ניתוח הביניים הלא מתוכנן של מחקר שלב 1-2 תומכות בהמשך מחקר zimislecel במחקרים גדולים וממושכים יותר באוכלוסיות מגוונות.
תוצאות אלה גם תומכות בהשערה כי zimislecel יכול לשקם את תפקוד האיים הפיזיולוגי, לשפר את איזון הסוכר ולבטל את החסרונות של טיפול באינסולין, כולל תופעות לוואי והעומס של ניהול מינון האינסולין.
ממצאים אלה מספקים ראיה לכך שניתן לייצר איי לבלב מתאי גזע פלוריפוטנטיים ולהשתמש בהם לטיפול ב-T1DM.
מגבלות
מספר קטן של מטופלים אך עדיין מדובר במחקר פאזה 1-2 כ-proof of concept, וגם לפרק זמן קצר של שנה בינתיים (אך מתוכנן אמנם למעקב של 5 שנים) שהדגים אמנם את הבטיחות והיתכנות (feasibility). כאמור סנונית ראשונה עם מוצר זה המצריכה כאמור לעיל מחקרי תוצא בהמשך.
התרשים באדיבות מחברי המאמר (להגדלה יש ללחוץ על התמונה):
מקור:
Stem Cell–Derived, Fully Differentiated Islets for Type 1 Diabetes. Published (Epub) on June 20, 2025, and updated on June 23, 2025, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2506549